胃来献锋（八）| 施敏教授：PD-L1检测对胃癌一线免疫治疗临床实践的影响有多大？

2021年8月，基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃®）成为中国第一个获批晚期胃癌一线治疗全人群适应证的PD-1抑制剂。鉴于胃癌免疫治疗的突破性进展，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究进行解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

第八期《胃来献锋》栏目特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院施敏教授来深度解析不同PD-L1检测抗体对PD-L1表达水平的影响并邀其分享宝贵临床经验。

医脉通：不同类型免疫治疗药物对应的PD-L1检测抗体不尽相同，请施敏教授谈谈不同PD-L1检测抗体对PD-L1表达水平有何影响？

施敏教授

以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为晚期胃癌的标准治疗手段，随着越来越多的ICIs获批，相对应的PD-L1检测抗体也被批准作为辅助诊断药物用于指导临床选择免疫治疗人群和预测免疫治疗疗效1。然而，不同PD-L1检测抗体之间的联合阳性评分（CPS）是否一致仍然存在很大的不确定性。因此，新加坡国立大学医院做了一项横断面研究，探索了胃癌PD-L1免疫组化检测中Dako 22C3、Dako 28-8和Ventana SP-142抗体的互换性2。

这项研究使用了多重免疫组化/免疫荧光技术对362份胃癌样本的PD-L1 CPS、肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）和免疫细胞（IC）进行评分，样本通过胃癌活检或手术切除获得。研究表明，当临界值为CPS≥1、≥5和≥10时，使用28-8抗体检测的PD-L1阳性样本比例比22C3抗体更高。CPS≥1时，PD-L1阳性比例为70.3% vs 49.4%（p<0.001）；CPS≥5时，PD-L1阳性比例为29.1% vs 13.4%（p<0.001）；CPS≥10时，PD-L1阳性比例为13.7% vs 7.0%（p=0.004）。

图1：CPS ≥1、≥5和≥10时，28-8和22C3抗体检测的PD-L1阳性比例

另外，使用28-8抗体检测的平均CPS评分（6.39±14.5）显著高于22C3抗体（3.46±8.98）和SP-142抗体（4.08±10.3），而22C3和SP-142抗体检测的平均CPS评分没有明显差异。

图2：Dako 22C3，Dako 28–8和SP-142三种检测方法的PD-L1 CPS评分

值得注意的是，使用不同PD-L1检测抗体的临床试验所报道的PD-L1阳性比例也与本研究结果一致。比如使用28-8抗体的CheckMate-649研究，其报道的CPS≥5患者比例为60%，是使用22C3抗体的KEYNOTE-061研究（31%）的两倍2,3。因此，若使用22C3抗体来代替28-8抗体，可能会导致纳武利尤单抗的优势获益人群比例大大减少，尤其是CPS≥5人群。

总而言之，这项研究结果并不支持胃癌PD-L1检测方法的互换。临床中，多种ICIs药物对应的免疫组化检测抗体系统和判读方法不尽相同，面对复杂的现状，有效的临床病理沟通便于临床医师规范申请PD-L1免疫组化检测、病理科医师合理选用PD-L1检测抗体和正确报告检测结果，从而使更多PD-L1表达水平较高的胃癌患者从PD-1抑制剂中获益。

医脉通：请施敏教授分享下您在临床中应用PD-L1检测和免疫治疗的宝贵经验？

施敏教授

• 2021年我院曾收治过一例晚期胃癌患者，在腹腔镜探查中，患者右侧膈顶腹壁可见多发转移病灶，胃周淋巴结肿大粘连。考虑无法行根治术，遂终止手术。腹膜转移结节活检病理结果为腺癌浸润/转移。免疫组化示：PD-L1 CPS＜1（检测抗体为22C3），HER2基因检测（-），基因无扩增。

• 基于CheckMate-649研究，纳武利尤单抗联合化疗可为晚期胃癌一线全人群带来生存获益，中位总生存期（OS）达到13.8个月4。因此给予该患者纳武利尤单抗联合FLOT（多西紫杉醇+奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙），免疫治疗联合化疗6个疗程后，胃镜结果显示胃体小弯侧未见明显病灶，考虑治疗后退缩。复查CT结果显示，胃体溃疡浸润性病灶较前明显缩小，腹膜多发淋巴结较前缩小，考虑达到部分缓解（PR）。

图3：晚期一线免疫治疗前后的胃镜检查结果

图4：晚期一线免疫治疗治疗前后的CT检查结果

从上述案例可知，该患者使用22C3抗体检测 PD-L1 CPS＜1，即PD-L1表达为阴性，若患者使用配套的28-8抗体检测，那么PD-L1表达可能为阴性，也可能为阳性。而在实际临床中，一个标本很难进行多个抗体检测，这往往受到经济和标本的限制。依据2022 CSCO胃癌诊疗指南，纳武利尤单抗联合化疗已被推荐用于CPS≥5和CPS<5或PD-L1检测不可及的全人群5，而该例患者也从纳武利尤单抗联合化疗的晚期一线治疗中得到了获益。

专家总结

1.PD-L1不同抗体检测结果及判读的一致性需要更多证据支持，即使PD-L1的检测为阴性，患者仍有可能从免疫治疗中获益。

2.纳武利尤单抗联合化疗适用于晚期胃癌一线全人群。

参考文献：

1. 国家病理质控中心,中华医学会病理学分会,中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会,等,实体肿瘤PD-L1免疫组织化学检测专家共识(2021版).中华病理学杂志,2021,50(7).

2. Yeong J, Lum HYJ, Teo CB, et al. Choice of PD-L1 immunohistochemistry assay influences clinical eligibility for gastric cancer immunotherapy. Gastric Cancer. 2022 Jul;25(4):741-750.

3. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27–40.

4. Shitara K, Jaffer AA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature.2022 Mar 23.

5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南-2022[M]. 北京:人民卫生出版社,2022.

施敏教授

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科

• 瑞金医院无锡分院 执行主任

• 外科学博士，副主任医师

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员

• 中国抗癌协会整合肿瘤分会青年委员

• 中国抗癌协会肿瘤营养专委会新苗委员会新苗委员

• 上海市医学会肿瘤靶分子专委会委员兼秘书

• 上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员

• 上海市留学人员联合会会员

• 上海市欧美同学会

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编辑：Dreams

审校：Dreams

排版：游士

执行：Uni

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