浙江
手术后骨科感染造成的死骨区域会形成以酸性pH值、局部免疫抑制和低抗生素渗透为特征的生态位。为了应对这一症状，人们越来越多地使用抗生素洗脱的丙烯酸骨水泥实现局部抗感染的目的。然而，骨水泥中的抗生素既不是量身定制的，也无法有效清除耐药细菌。因此，需要开发新型抗生素以满足骨水泥应用需求。
近期，哈佛医学院Shiladitya Sengupta、Hae Lin Jang和Vyome Therapeutics公司Shamik Ghosh等人使用针对野生型和突变目标的硅内筛选，以及使用临床敏感和耐药菌群的体外筛选方法设计筛选了一种新型抗生素（VCD-077）。该抗生素可由聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥基质进行局部递送，与临床使用的PMMA骨水泥相比，其在预防和抵抗胫骨损伤模型中的葡萄球菌感染方面取得了更好的疗效。这种专为特定医疗应用量身定制的药物-设备组合，可能为下一代抗生素工程提供新的思路。相关工作以“A potent antibiotic-loaded bone-cement implant against staphylococcal bone infections”为题发表在Nature Biomedical Engineering。
【文章要点】
一、抗生素设计
如图1所示，作者首先设计了一系列适用于骨科治疗的抗生素形成新型抗生素库。由于氟喹诺酮（FQ）可渗透骨组织，并结合DNA促旋酶以发挥杀菌作用，作者因此选择FQ骨架作为模板进行新型抗生素设计。针对细菌对FQ的耐药性问题，作者在骨架上引入了另一种生物活性杂环药效团（咪唑、呋喃、噻唑、苯并咪唑和苯并呋喃）片段，最终形成了五种分子（VCD-068, VCD-076, VCD-077, VCD-367以及VCD-381）。而经过基团取代等进一步改性，最终研究合成了17种FQ衍生物分子，形成了新型抗生素药物库（图1）。
图1新型抗生素的设计与筛选
二、新型骨水泥
经过电脑模拟靶向结合细菌建模、VCD分子体外活性、安全性筛选以及体外临床菌株抗菌活性等筛选过程，研究最终确定VCD-077展现出了最优异的杀菌作用。不仅如此，其与PMMA骨水泥物化性质更加相容，因此当形成抗生素-骨水泥材料时，VCD-077显示出理想的药物释放动力学，同时不会影响骨水泥的机械特性。此外，其对临床分离的多种敏感和耐药细菌菌株均具有良好的抗菌疗效，同时也能延缓细菌耐药性的发展。与临床上常用的骨水泥抗生素相比，VCD-077还能够发挥更大的抗生物膜活性，显著抑制生物膜对骨感染造成的威胁（图2）。综上所述，局部应用VCD-077骨水泥有望成为治疗骨科感染的新一代药物-设备组合。
图2嵌入VCD-077的骨水泥可有效抵抗骨感染
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-022-00950-x
来源：高分子科学前沿
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