值得收藏！EGFR突变NSCLC（新）辅助靶向研究盘点

近些年来，早中期（尤其IA-IIIA）非小细胞肺癌（NSCLC）的生存率不断提高，目前IA期5年生存率已达到90%以上，IIIA期为40%左右[1]。除手术治疗外，围手术期的治疗策略也给患者带来了治愈的希望。近些年来，EGFR靶点相关的治疗在晚期非小细胞肺癌领域取得了巨大的进展，研究者也逐渐将目光投向了早中期NSCLC领域。

今天，DeepMed数据库为您汇总了近5年来EGFR突变相关早中期NSCLC在（新）辅助治疗领域的相关重要研究，让我们一起来看看该领域的里程碑事件，了解循证变迁（登陆DeepMed数据库可查看详情，申请试用见文末）。

备注：本研究盘点主要基于DeepMed数据库“循证数据”版块下搜索“非小细胞肺癌” “EGFR突变” “新辅助治疗+辅助治疗”的搜索结果，按首次发表时间由旧到新排列，如有问题，欢迎留言指出。

表：EGFR突变NSCLC（新）辅助治疗重要研究汇总

一、ADJUVANT研究-CTONG 1104研究

ADJUVANT-CTONG1104研究（NCT01405079）[2] 是在我国发起的多中心、随机、开放、平行对照、前瞻性III期临床试验，主要研究者为广东省人民医院吴一龙教授。

研究纳入EGFR突变（外显子21L858R突变、外显子19缺失），达到R0切除的II-IIIA（N1-N2）期NSCLC患者共483名，1:1随机入组，对比经典的一代EGFR靶向药吉非替尼（250mg/天，用药两年或至疾病进展或难以接受的毒性）与化疗（长春瑞滨+顺铂，最多4周期）进行辅助治疗的疗效及安全性。

该研究开始时间为2011年9月，随访时间长达80个月，主要终点为DFS（无病生存期），次要终点为OS（总生存）及5年OS率、3年/5年DFS率、安全性等。

研究于2018年1月首次正式发表于《柳叶刀·肿瘤学》，2020年12月发表于《临床肿瘤学杂志（JCO）》杂志，更新了mDFS、3年DFS率等结果。

最新的主要终点显示：吉非替尼组中位DFS为30.8个月，化疗组19.8个月，显著延长了11个月，降低了44%的疾病复发或死亡风险，HR 0.56（95%CI 0.40-0.79），P=0.001。

从次要终点OS来看，吉非替尼与化疗组的3年DFS率分别为39.6% Vs 32.5%（P=0.316），无统计学显著差异。中位OS分别为75.5 Vs 62.8月，HR 0.92（95%CI 0.62-1.36），P=0.674，统计学意义差别不明显。5年OS率两组分别为53.2% Vs 51.2%，P=0.784，同样无统计学显著差异。OS亚组分析发现，在预设的亚组人群（包括年龄、性别、淋巴结受累和EGFR突变类型）中，吉非替尼和化疗组在统计学上无显著差异。

研究结论：与标准化疗方案相比，吉非替尼作为Ⅱ-ⅢA (N1-N2) 期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗方案，显著改善了DFS，但这种DFS优势并未转化为明显的OS差异。

二、EVAN研究

EVAN研究（NCT01683175）[3]是在我国发起的多中心、随机、开放、平行对照、前瞻性II期临床试验，主要研究者为天津医科大学附属肿瘤医院王长利教授。

研究纳入EGFR突变（外显子21L858R突变、外显子19缺失），达到R0切除的IIIA期NSCLC患者共102名，1：1随机入组，对比经典的一代EGFR靶向药厄洛替尼（150mg Qd，2年或至复发或难以接受的毒性）与化疗（长春瑞滨+顺铂，4周期）进行辅助治疗的疗效及安全性。

该研究开始时间为2012年，主要终点为2年DFS率，次要终点为DFS、OS、安全性等。

研究于2018年11月首次发表正式于《柳叶刀·呼吸病学》，2022年8月于《临床肿瘤学杂志（JCO）》志更新了5年DFS率的结果。

研究首次结果显示：厄洛替尼组的2年DFS率达到81.4%，而化疗组仅44.6%，二者有显著差异（P=0.0054）。同时，厄洛替尼组中位DFS达到42.4个月，显著长于化疗组21.0个月，HR 0.268（95%CI 0.136-0.531），P＜0.0001。

2022年更新的研究结果显示，厄洛替尼组的中位OS为84.2个月，化疗组61.1个月，显著延长23.1个月，HR 0.318（95% CI, 0.151 -0.670），降低68%相对死亡风险。厄洛替尼组与化疗组的5年OS率分别为84.8% Vs 51.1%，同样有显著统计学差异，HR 0.373，P=0.003。同时，厄洛替尼组的AEs（不良事件）、≥3级AE及SAE（严重不良事件）也低于化疗组，体现出更好的安全性。

研究结论：这项研究首次证明了在IIIA期R0切除EGFR突变非小细胞肺癌中，厄洛替尼辅助治疗与化疗相比可带来有临床意义的DFS和OS改善。

三、EMERGING-CTONG 1103研究

EMERGING-CTONG 1103研究（NCT01407822）[4]是在我国发起的多中心、随机、开放、平行对照、前瞻性II期临床试验，主要研究者为广东省人民医院吴一龙教授。

研究纳入EGFR突变（外显子21L858R突变、外显子19缺失）的IIIA-N2期NSCLC患者共72名，1:1随机入组，对比一代EGFR TKI厄洛替尼与化疗（吉西他滨联合顺铂，GC方案）作为新辅助及辅助治疗的疗效及安全性。其中，厄洛替尼组术前新辅助治疗42天（150mg/天），术后以同样剂量辅助治疗1年；化疗组术前新辅助治疗2个周期，术后辅助化疗2周期。

研究开始时间为2011年12月，平均随访62.5个月，主要终点为ORR（客观缓解率，RECIST 1.1版标准），次要终点为MPR（主要病理缓解率）、PFS、OS及安全性等。

研究于2018年在欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上进行报告，于2019年6月正式发表于《临床肿瘤学杂志（JCO）》，后于2021年ASCO大会上更新了中位OS等研究结果。

研究结果显示：厄洛替尼组和化疗组的主要终点ORR分别为54.1%和34.3%，从数值上来看，靶向治疗组ORR高于化疗组，但P值没有统计学意义（P=0.092）。厄洛替尼组有9.7%患者达到了MPR（主要病理缓解），而化疗组无人达到。同时，厄洛替尼组的中位PFS显著长于化疗组，降低了61%的进展或死亡风险（21.5 vs 11.4个月，HR 0.39, 95%CI 0.23-0.67，P＜0.001）。

2021年ASCO大会上，研究者公布了该研究的最新结果。从更新后的中位OS来看，厄洛替尼组较化疗组更长，但二者无显著差异（42.2 vs 36.9个月，HR 0.83，P=0.513）。在亚组中，厄洛替尼组后续接受靶向治疗的患者中位OS时间最长，达46.4个月；而化疗组后续接受靶向治疗的患者中位OS也能达到42.6个月。

研究结论：厄洛替尼作为新辅助治疗/辅助治疗切除的IIIA-N2 NSCLC是可行的，并具有良好的OS。在EMERGING试验中，厄洛替尼的PFS生存优势并没有转化为OS获益。

四、ADAURA研究

ADAURA研究（NCT02511106）[5]是由我国研究者主导的国际多中心、随机、多盲、平行对照、前瞻性III期临床试验，主要研究者为广东省人民医院吴一龙教授。

研究纳入EGFR突变（外显子21L858R突变、外显子19缺失），达到R0切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者共682名，对比选择性辅助化疗之后，应用三代EGFR靶向药奥希替尼与安慰剂进行后续辅助治疗的疗效及安全性，奥希替尼的计划治疗时间为3年。

研究开始时间为2015年10月，主要终点为II-IIIA期患者的DFS（无病生存期），次要终点为OS、远处复发、安全性等。

研究于2020年6月ASCO大会上首次公布摘要，9月正式发表于《新英格兰医学杂志NEJM》，最近一次更新是在2022年9月ESMO大会。

研究显示，在II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 19.6个月，HR 0.17，P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17）。2年DFS率两组分别为90% vs 44%，奥希替尼组有显著提升。同样在IB-IIIA的患者中，奥希替尼的中位DFS及2年DFS率也显著高于安慰剂租。

此外，在出现疾病复发的患者中，奥希替尼的远处复发率和脑转移复发率更低，≥3级AE的发生率为20% vs 13%，常见不良事件有腹泻、甲沟炎、皮肤干燥、瘙痒等。

今年9月ESMO大会上ADAURA更新了3年DFS率，提示奥希替尼与安慰剂相比，继续保持DFS优势，与初次分析一致。

研究结论：在ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，接受奥希替尼治疗的患者的无病生存期显著长于接受安慰剂的患者。

基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）及我国药品监督管理局（NMPA）分别于2020年12月和2021年4月批准了奥希替尼的辅助治疗适应症。相关治疗方案也相继被纳入NCCN、ESMO、CSCO等国内外指南。

五、EVIDENCE研究

EVIDENCE研究（NCT02448797）[6]是在我国发起的多中心、随机、开放、平行对照、前瞻性III期临床试验，主要研究者为上海市肺科医院周彩存教授及广州医科大学附属第一医院何建行教授。

研究纳入EGFR突变（外显子21L858R突变、外显子19缺失），达到R0切除的II/IIIA期NSCLC患者共322名，1:1随机入组，对比一代EGFR TKI埃克替尼与化疗的辅助治疗疗效及安全性。其中埃克替尼组剂量为125mg TID，治疗周期2年，化疗组4周期。

研究开始时间为2015年6月，主要终点为DFS（无病生存期），次要终点为3年DFS率、OS、安全性等。研究于2021年1月世界肺癌大会（WCLC）上首次公布结果，2021年7月正式发表于《柳叶刀·呼吸病学》。

研究结果显示：埃克替尼对比化疗组的中位DFS为47.0 vs 22.1个月，显著延长24.9个月，相对风险降低64%，HR 0.36（0.24-0.55），P＜0.0001。3年DFS率两组分别为63.9% vs 32.5%，有显著差异，大多数亚组可见埃克替尼的DFS获益。

同时，埃克替尼组的安全性更优，≥3级AEs发生率分别为11% vs 61%，SAEs（治疗相关严重不良事件）分别为1% vs 14%。

研究结论：与化疗相比，埃克替尼显著提高EGFR突变、II-IIIA期NSCLC术后患者DFS（无病生存期）且耐受性良好。

基于该研究结果，我国药品监督管理局（NMPA）于2021年6月批准埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者术后辅助治疗。相关研究证据也同时被纳入CSCO指南（I级推荐）。

六、IMPACT研究

IMPACT研究（WJOG6410L/UMIN000006252）[7] 是在日本发起的多中心、随机、开放、平行对照、前瞻性III期临床试验，主要研究者为Suita Tokushukai医院的Hirohito Tada教授。

它的研究设计与ADJUVANT研究十分类似，纳入EGFR突变（外显子21L858R突变、外显子19缺失）的II-III期NSCLC患者共232名，1:1随机入组，对比一代EGFR TKI吉非替尼（250mg Qd，用药两年）与化疗（长春瑞滨联合顺铂，4周期）作为辅助治疗的疗效及安全性。

该研究自2011年正式启动，于2021年在ASCO年会上进行报告，2022年1月正式发表于《临床肿瘤学杂志JCO》。

研究结果显示：吉非替尼组和化疗组的中位DFS分别为35.9和25.1个月，二者未达到统计学差异，HR=0.92，P=0.63。这一结果与ADJUVANT研究做出的两组显著差异不同。两组的2年DFS率分别为64%和52%，3年DFS率分别为48%和45%。 关于5年OS率，吉非替尼组为78.0%，略高于化疗组74.6%，但二者也没有统计学差异，P=0.89。

研究结论：虽然吉非替尼辅助治疗可以预防早期复发，但并不能显著延长 DFS 或OS。

七、CORIN-GASTO1003研究

CORIN-GASTO1003研究（NCT02264210）[8]是一项在我国发起的随机、开放、对照、前瞻性、单中心II期临床试验，主要研究者为中山大学肿瘤防治中心胸外科王思愚教授。

研究针对完全切除EGFR突变IB期NSCLC患者共128名，1:1随机入组，对比埃克替尼（125mg TID，治疗1年）与观察治疗相比作为辅助治疗的疗效与安全性。

研究开始于2015年1月，主要终点为DFS，次要终点为OS和安全性。该研究已于2022年6月在ASCO大会上进行报道。

研究结果显示，埃克替尼组的DFS较观察组相比显著延长，降低80%的复发或死亡风险，HR 0.2（95%CI 0.04-0.89），P=0.018。两组的3年DFS率分别为95.3%和86.7%。目前OS数据尚不成熟。埃克替尼的耐受性良好，没有意外的不良事件发生。没有发生治疗相关性死亡。

研究结论：对于EGFR突变且完整切除的IB期非小细胞肺癌患者，埃克替尼辅助治疗具有持久的无疾病生存期和可接受的毒性。

八、NEOS研究

NEOS研究（ChiCTR1800016948）[9]是一项前瞻性、开放、单臂、我国多中心II期临床试验，主要研究者为北京大学肿瘤医院杨跃教授。

研究纳入了IIA-IIIB期可切除的EGFR突变肺腺癌患者40名，在手术前给予6周奥希替尼口服（80mg QD）治疗。主要终点为ORR（ RECIST v1.1），次要终点为安全性、R0切除率、MPR、pCR、N2降期率等。

研究于2018年10月首次启动，2021年ASCO年会和2022年ELCC（欧洲肺癌大会）上均公布了主要研究结果。

研究结果显示，奥希替尼新辅助治疗患者的ORR为71.1%，有93.8%患者达到R0切除，10.7%达到MPR，3.6%患者达到pCR。安全性上来看，3级治疗相关不良事件的发生率为7.5%。

研究结论：奥希替尼新辅助治疗表现出令人满意的疗效和可接受的安全性，为可切除的IIA-IIIB期EGFR突变NSCLC患者提供了一种有前景的疗法。

魔方总结：

自从一代EGFR TKI药物吉非替尼开创了NSCLC患者分子分型和精准医疗的“时代”以来，晚期NSCLC中的EGFR检测及TKI药物的应用已大大提高了患者的生存期和生存质量。近些年来，靶向治疗的“风”逐渐吹至辅助及新辅助治疗，从一代EGFR TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼到三代TKI奥希替尼，不少研究相继出炉。这些研究的辅助治疗时间长短不一（1-3年），但大多数都以DFS为主要终点，获得了DFS的显著获益，但能否转化为OS的生存获益则各有差别。

基于这些循证数据，国内外指南也对早中期NSCLC的靶向治疗进行了推荐。以《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南：2022年版》为例：对于可手术IIB、IIIA、IIIB（T3N2）期EGFR突变NSCLC患者，术后推荐奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗（I级推荐）；对于可手术IIIA、IIIB（T3N2）期EGFR突变NSCLC患者，推荐其术后也可采用吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗（II级推荐，1B类证据）。

同时，从临床实践现状来看，早中期NSCLC的靶向辅助治疗已经成为我国临床上的常用治疗手段。2022年ESMO大会上公布了我国的一项真实世界研究ADDRESS的中期研究结果[10]，汇总了2020到2021年我国51个医院的1003名患者信息，显示：63%的III期、74.4%II期、49.5%IB期及13%IA期的EGFR突变NSCLC患者会应用辅助治疗。在这些辅助治疗方案中，82.9%使用EGFR TKI，10.8%使用化疗，0.5%使用化疗联合EGFR TKI。

但是，早期EGFR突变NSCLC患者的治疗领域仍然存在不少未满足的临床需求。例如，如何进一步提升新辅助治疗的ORR和MPR，如何处理EGFR TKI耐药，病理评估如何能够进一步更加标准化，以及如何基于ctDNA/MRD的检测进一步定义精准获益人群，等等。我们期待未来更多更优更强的循证数据能不断涌现，给非小细胞肺癌患者带来更大的治疗福音。

参考资料：

[1] P. Goldstraw et al, The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer, J Thorac Oncol 11(1) (2016) 39-51.

[2] Zhong WZ et al, Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722. doi: 10.1200/JCO.20.01820. Epub 2020 Dec 17. PMID: 33332190; PMCID: PMC8078324.

[3] Yue D et al, Updated Overall Survival and Exploratory Analysis From Randomized, Phase II EVAN Study of Erlotinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin Adjuvant Therapy in Stage IIIA Epidermal Growth Factor Receptor+ Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 26: JCO2200428. doi: 10.1200/JCO.22.00428. Epub ahead of print. PMID: 36027483.

[4] Yi-Long Wu et al and The EMERGING Investigators，CTONG1103: Final overall survival analysis of the randomized phase 2 trial of erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non–small cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 8502-8502

[5] Wu YL et al, ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.

[6] He J et al, Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00134-X. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34280355.

[7] Tada H et al, West Japan Oncology Group. Randomized Phase III Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage II-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Mutation (IMPACT). J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):231-241. doi: 10.1200/JCO.21.01729. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34726958.

[8] Ning Li et al, Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected, EGFR-mutated, stage IB non–small cell lung cancer (GASTO1003, CORIN): A randomized phase II trial. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8519 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 8519-8519. Published online June 02, 2022.

[9] C. Lyu et al, 81MO Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR mutated resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): Updated results DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.02.091 Annals of Oncology，VOLUME 33, SUPPLEMENT 2, S71-S72, APRIL 01, 2022

[10] W. Liang et al, 1118P Real-world adjuvant treatment patterns in patients with stage I-III EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) in China: Interim analysis from the ADDRESS study, DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.1243 Annals of Oncology, VOLUME 33, SUPPLEMENT 7, S1062-S1063, SEPTEMBER 01, 2022

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