对眼科疾病的新认识：3D图谱揭示了人类视网膜细胞内的DNA组织

美国国家眼科研究所（NEI）的科学家绘制了人类视网膜细胞染色质的组织图。这些纤维将30亿个核苷酸长的DNA分子包装成紧凑的结构，形成每个细胞核内的染色体。由此产生的综合基因调控网络提供了对一般基因表达调控的见解，以及对罕见和常见眼科疾病中视网膜功能的见解。该研究将于今天（2022年10月7日）发表在《自然通讯》杂志上。

该研究的首席调查员Anand Swaroop博士说："这是第一次将视网膜调控基因组拓扑结构与与年龄相关的黄斑变性（AMD）和青光眼相关的遗传变异进行详细整合，这是视力丧失和失明的两个主要原因。"他是美国国立卫生研究院(NIH)下属的NEI神经生物学神经变性和修复实验室的高级调查员和主任。

成年人类视网膜细胞是高度专业化的感觉神经元，其特点是不会分裂，因此相对稳定。这使得它们对于探索染色质的三维结构如何有助于遗传信息的表达非常有用。

染色质纤维包裹着长长的DNA链，它们围绕着组蛋白旋转，然后反复循环，形成高度紧凑的结构。所有这些环路创造了多个接触点，编码蛋白质的遗传序列与基因调控序列，如超级增强子、启动子和转录因子相互作用。

染色质是DNA和蛋白质的混合物，形成了人类和其他高等生物体细胞中的染色体。许多蛋白质 - 即组蛋白将基因组中大量的DNA包装成一种高度紧凑的形式，可以装入细胞核。

在很长一段时间里，这种非编码序列被认为是"垃圾DNA"。然而，更先进的研究已经证明了这些序列控制哪些基因被转录以及何时被转录的方式。这揭示了非编码调控元素发挥控制作用的具体机制，即使它们在DNA链上的位置与它们所调控的基因相距遥远。

使用深度Hi-C测序，一种用于研究3D基因组组织的工具，科学家们创建了一个高分辨率的地图，其中包括视网膜细胞染色质内的7.04亿个触点，这一组织图是用四个人类捐赠者的死后视网膜样本构建的。

研究小组随后将该染色质拓扑图与视网膜基因和调控元素的数据集结合起来，形成染色质内互动的动态图，包括基因活动热点和与其他DNA区域不同程度的绝缘区域。

他们在视网膜基因上发现了不同的互动模式，表明染色质的三维组织在组织特异性基因调控中发挥着重要作用。Swaroop对此解释道："拥有如此高分辨率的基因组结构图，将继续提供对组织特定功能的遗传控制的见解。"

此外，小鼠和人类染色质组织的相似性表明跨物种的保护，强调了染色质组织模式与视网膜基因调控的相关性。在小鼠中，超过三分之一（35.7%）的基因对通过染色质环互动，在人类视网膜中也是如此。

科学家们将染色质拓扑图与全基因组关联研究中发现的遗传变体数据整合在一起，这些变体包含了老年性黄斑变性（AMD）和青光眼，这是导致视力丧失和失明的两个主要原因。这些发现指出了参与这些疾病的特定候选因果基因。

综合基因组调控图也将有助于评估与其他常见的视网膜相关疾病（如糖尿病视网膜病变）相关的基因，确定缺失的遗传性，并了解遗传性视网膜和黄斑疾病的基因型-表型相关性。