探究KRAS G12C抑制剂耐药机制及应对策略

前言

KRAS是在癌症中发现的最常见的突变致癌基因之一，但长期以来一直被认为是“不可成药”靶点，缺乏有效治疗手段，存在极大的未被满足的医疗需求。2021年5月，KRAS G12C抑制剂sotorasib率先获得FDA批准用于局部晚期或转移性KRAS-G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)。KRAS G12C抑制剂adagrasib已显示出显著的疗效，有望年内获得FDA批准。

然而，KRAS G12C 抑制剂的耐药性可能限制它们的临床应用。主要包括对 KRAS 信号依赖性低等引起的固有耐药性，以及药物作用过程中 KRAS 再次突变、或旁路代谢途径的反馈性激活等引起的获得性耐药。固有耐药性在使用药物治疗前就已存在，获得性耐药是在最初对治疗有反应的患者中发展起来的1。了解 KRAS G12C 抑制剂的固有耐药和获得性耐药机制，对于最大限度地发挥其治疗潜力至关重要。

一篇发表在Nature的研究，通过评估 43 例接受 sotorasib 治疗患者的配对液体和组织活检结果，观察患者的临床反应和耐药等情况，发现了多种耐药模式2。适应性耐药可能是由于同时发生的基因变化引起的，例如继发性KRAS突变和其他基因突变。

图1 与sotorasib耐药相关的遗传突变

该研究在43例患者中发现了27例存在治疗引起的突变，其中有几例患者检测到高度同源的KRAS 或 NRAS突变，称之为继发性RAS突变，其中4例具有其他KRAS 突变（G12D、G12V、G12F 和 V8L），3例低水平 KRAS 拷贝数增加（cfDNA 估计拷贝数为3.4-5），3例具有 NRAS 突变（Q61L 和 G13V），另外在3例患者中发现了非 V600E BRAF 突变（K601E 和G596C)。

《新英格兰医学杂志》也发表过一项研究，对KRAS G12C抑制剂的获得性耐药机制进行了探索，研究发现多种基因组学和组织学机制均在KRAS G12C抑制剂耐药性中发挥作用，需要新的治疗策略来延迟和克服癌症患者的这种耐药性3。

该研究对38例接受adagrasib单药治疗时出现疾病进展的KRAS G12C突变患者进行了组织学以及测序分析，其中27例为非小细胞肺癌，10例为结直肠癌和1例为阑尾癌。结果发现，在38例患者中，有17例（45%）确定了adagrasib的潜在耐药机制，其中7例（18%）存在多重耐药机制。获得性KRAS突变包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C或KRAS G12C扩增；获得性旁路耐药机制包括MET扩增，NRAS、BRAF、MAP2K1和RET的激活突变， ALK、RET、 BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合，以及NF1和PTEN中的功能缺失突变；在可获得配对组织活检样本的9例肺腺癌患者中，有2例观察到组织学转化为鳞状细胞癌。

图2 Adagrasib潜在的获得性耐药机制

鉴于联合用药是目前临床较为认可的克服耐药的策略，而最新的临床研究结果已经证实 KRAS G12C 抑制剂如 adagrasib 和 sotorasib 在临床患者中耐受性较佳，提示基于耐药机制将 KRAS G12C靶向药物与其他药物进行联用可能是解决耐药问题的关键策略之一。

KRAS G12C 抑制剂联合抗PD-1疗法似乎是一个不错的方法。KRAS突变肺癌通常与吸烟史相关，因此肿瘤突变负荷较高，而这是正是对免疫检查点抑制剂应答的积极预测因素之一。此外，KRAS突变肺癌与免疫逃避表型密切相关，KRAS信号传导被认为在协调免疫抑制环境中发挥作用，抑制KRAS可以暂时缓解这种免疫抑制，并为T细胞活化提供机会。临床前证据表明，PD-1抑制剂可能与KRAS G12C 抑制剂协同作用以增强CD8阳性T细胞浸润并抑制肿瘤生长。

Ib期研究CodeBreaK 100/1014探索了KRAS G12C 抑制剂sotorasib与PD(L)-1抑制剂（帕博利珠单抗/阿替利珠单抗）联合治疗的安全性和疗效。研究纳入58例既往未接受过KRAS G12C抑制剂、无活动性脑转移的晚期KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其既往接受过（或拒绝接受）标准治疗。入组患者每日口服不同剂量的sotorasib（120-960 mg）联合阿替利珠单抗（1200 mg）或帕博利珠单抗（200 mg）每三周静脉注射一次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。给药方式分为导入治疗和同步治疗两种。研究的主要终点是药物的安全性，关键次要终点是客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和药代动力学（PK）。

2022 WCLC发布的研究结果4显示，在sotorasib联合帕博利珠单抗同步给药的方式下，治疗相关不良反应（TRAE）发生率高于任一药物单独治疗。sotorasib导致肝毒性事件的发生率很高，其中大部分为肝酶升高。不同剂量水平≥3级TRAEs发生率均大于75%，安全风险显著增加。sotorasib联合帕博利珠单抗安全导入的给药方式下，未观察到剂量与安全性的关系，可能样本量比较小。在所有治疗组中，与同步给药队列相比，导入队列的总体TRAE、3/4级TRAE、导致停药的TRAE以及肝毒性更少。因此正在开展的剂量扩展研究使用先行低剂量Sotorasib引入，然后将低剂量 Sotorasib与帕博利珠单抗联合用于初治患者。

有效性方面，在所有接受治疗的患者（n=58）中，ORR为29%（95% CI: 18%-43%），包括2例完全缓解和15例部分缓解；DCR为83%（95% CI: 71%-91%）；中位DoR为17.9个月（95% CI：5.6-NE）。免疫初治和免疫经治患者的治疗反应相似。

CodeBreaK 100/101研究结果显示，sotorasib与PD-(L)1抑制剂联合使用可能会诱发更多和更严重的肝毒性。与同步给药方案相比，导入队列显示出持久的临床活性和更好的安全性。降低sotorasib用药剂量和导入给药是实现更好的耐受性的优选。

小结

KRAS G12C抑制剂将改变 RAS 驱动肿瘤的治疗前景，但也会出现新的挑战和问题。目前对于 KRAS G12C 抑制剂耐药机制的认识尚不完全，需进一步展开深入系统的研究，寻找与其耐药密切相关的靶点蛋白和信号通路。

参考文献：

[1]刘可欣, 吴瑞琳, 袁涛,等. KRAS^(G12C)抑制剂抗肿瘤耐药机制及克服策略研究进展[J]. 药学学报, 2022, 57(2):6.

[2]Zhao, Y., Murciano-Goroff, Y.R., Xue, J.Y. et al. Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04065-2

[3]Awad Mark M,Liu Shengwu,Rybkin Igor I et al. Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 2382-2393.

[4]Li BT, Falchook GS, Durm GA, et al. CodeBreaK 100/101: first report of safety/efficacy of sotorasib in combination with pembrolizumab or atezolizumab in advanced KRAS p.G12C NSCLC. Presented at: 2022 World Conference on Lung Cancer; August 6-9, 2022; Vienna, Austria. Abstract OA03.06.

编辑/排版：江舟

执行：Mia