Angew：钛催化的羧酸衍生物彻底还原反应

导读

对于过渡金属均相催化而言，催化还原各类羧酸衍生物至它们对应的甲基化合物的反应非常罕见且极具挑战性。近日，兰州化物所吴立朋课题组报道了一种钛催化的羰基化合物彻底还原反应。该体系官能团耐受性极好，适用于各类氧化态的衍生物，如醇、醛、酮、内酯和羧酸酯(>100例)。初步的机理研究表明，原位生成的Ti(III)-H物种对该反应的顺利进行起到关键作用。

正文

羧酸及其衍生物产量丰富，结构多样，目前已经被Aggarwal、Baran等课题组证明是化学合成理想的起始原料。尽管最近取得了这些成就，但由于C=O键和C-O键在单步分解过程中存在明显的能垒，因此，“彻底还原”仍然具有挑战性。传统上，该过程是在回流条件下使用过量的LiAlH4或通过包括还原-卤化-还原在内的逐步转化来实现的。另外，还有苄醇催化加氢脱氧制甲基的方法。对于均相催化反应，羧酸及其衍生物的部分还原为醛、醇或醚通常使用价格昂贵的过渡金属配合物(Ir、Ru等)获得。目前只有一种均相过渡金属催化的羧酸酯彻底还原的报道，然而，该体系对羧酸完全无活性，对其它衍生物的适用性尚不清楚。事实上，涉及羧酸的均相过渡金属催化反应极具挑战性，主要是因为羧酸配体对金属中心的过度配位会导致催化剂失活，且-COOH也会破坏活性金属氢物种。因此，目前还没有关于彻底还原羧酸的均相过渡金属催化剂的报道。此外，适用于各种羧酸衍生物的廉价过渡金属催化体系也是未知的，又鉴于甲基对生物活性的重要影响，目前迫切需要开发一种通用的催化体系，将羧酸及其衍生物还原为含甲基化合物。

图1. 研究背景（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

钛是地球上第二丰富的过渡金属，其配合物传统上被用作有机合成中化学计量的有机金属试剂。另一方面，与其它过渡金属相比，钛的催化应用相对较少。在催化还原反应中使用钛的例子有限。从过往的工作来看都需要使用nBuLi、EtMgBr（低温）或NaBH4进行催化剂活化。除此之外，钛并不是还原反应的首选金属，特别是涉及氧的反应。因为钛的高亲氧性使得Ti-O键(BDE = 662 kJ/mol)的断裂和钛活性组分的再生变得困难。在此，以NH3•BH3作为还原剂，作者首次实现了钛催化下羧酸及其衍生物的彻底还原。Ti(IV)-Cl和NH3•BH3在原位生成的Ti(III)-H活性组分被认为是关键步骤。此外，作者可以将该反应扩展到其它含氧化合物，包括醇、醛、酮、内酯和羧酸盐，使得该体系成为第一个通用的均相过渡金属催化彻底还原体系。

随后，作者以苯甲酸甲酯(1a)为起始原料、NH3•BH3为还原剂，优化了钛催化的还原反应。最后发现，在甲基叔丁基醚(MTBE)中，Cp2TiCl2 (10 mol%)、MeOLi(1当量)和NH3•BH3(5当量)的存在下，在120 ℃下加热1a，能以97%的收率得到甲苯(2a)。催化剂、碱、溶剂的选择都会对最后的结果产生影响。

图2. 条件筛选（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物范围进行了拓展。首先，作者研究了底物对各种酯基的适用性，发现该反应对-Me，-Et，-Bn，-tBu和-Ph同样有效(1a-1e, 78%-97%的收率)。含有杂原子的取代基或环，如-SMe，-OPh，-NMe2，-Cl等也都是耐受的。改变取代基在苯环上的位置对结果(1j,1q,1r)没有明显的影响。令人惊喜的是，可能被NH3•BH3还原的杂环没有受到影响，如苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩和吲哚(1ab-1ae)。对于复杂的生物分子来说，该反应也同样适用。

图3. 底物拓展1（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

生物质中一个特别丰富的部分是羟基。目前，催化去除羟基的方式正在逐步发展，并将在生物质转化为燃料方面发挥着重要作用。作者利用该策略进行醇的脱氧还原。他们发现带有电中性和富电子芳烃的醇的反应效果非常好。二、三级醇也可以很好的完成反应。

醛是合成界的基本化学物质，因为它们无处不在且用途广泛。作者进一步探索了该反应体系对醛类彻底还原的适用性。除了电中性和富电子的取代基-含杂环原子的官能团外，卤化物、位置不同的取代基、多取代芳烃、苯并二唑、萘环和杂环都可以兼容。进一步应用于其它羧酸衍生物时发现，如酮、酸酐、内酯、以及酯也均可以得到很好的结果。

图4. 底物拓展2（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者将注意力转移到最有挑战性的羧酸上，因为此前并不存在以彻底还原羧酸而闻名的均相过渡金属体系。令人欣喜的是，该体系能够催化一系列羧酸生成其对应的甲基化合物，并具有广泛的官能团兼容范围。电性和取代基位置不同的羧酸都能得到相应的产物。对于烷基酯、酸和醛，即使不能得到彻底还原产物，也能以高收率(71-99%)得到相应的醇。

图5. 底物拓展3（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，为了明确反应进行时可能经过的途径，作者进行了一系列机理验证实验。在标准反应条件下使用苄甲基醚只产生了微量的2a，排除了醚作为中间体的可能。而醛和醇很容易转化为最终产品，所以醛和醇很可能是酯和酸的中间产物。反应完成之前停止时，可以监测到醇的存在，却不能检测到醛。但是可以通过在羧酸的反应中加入四氢吡咯来捕获醛生成相应的胺，从而证明醛是该反应的关键中间体。然后，作者考察了催化物种的具体形式，通过11B NMR和电子顺磁共振(EPR)等一系列数据表征证明了Ti(III)物种的存在。最后，作者利用同位素示踪实验证明了彻底还原后甲基中的氢来自于还原剂。

图6. 机理验证实验（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据上述结论，作者提出以下反应机理。首先，Cp2TiCl2与MeOLi、NH3•BH3连续反应生成Ti-H物种A，同时伴随生成B(OMe)3；紧接着，C=O插入Ti-H键生成中间产物B，β-O消除后生成Ti-OMe物种C和醛作为中间产物。然后通过Ti-H物种对醛进行连续的还原生成最终产物。最后， Ti-O与NH3•BH3反应生成Ti-H活性物种。另外，通过NH3•BH3的氢转移形成Cp2TiH2也可能是一个次要途径，它可以催化还原反应或通过分子间H2的消除转化为Cp2TiH。

图7. 反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

吴立朋课题组开发了一种前所未有、普适性强的钛催化彻底还原羧酸及其衍生物的方法，与传统的多步反应相比得到了大大简化。该反应适用范围极广，在醇、醛、酮、酸酐、内酯和羧酸酯中都能得到很好的应用（>100例）。初步的机理研究表明，Ti(IV)-Cl在原位生成的Ti(III)-H在反应中起到了关键作用。

文献详情：

Bo Han, Chunping Ren, Min Jiang, Lipeng Wu*. Titanium-Catalyzed Exhaustive Reduction of Oxo-Chemicals. Angew. Chem. Int. Ed. 2022 .https://doi.org/10.1002/anie.202209232