Science：昼夜节律紊乱会增加癌症风险，体温在其中发挥重要作用

近年来，人类的生活方式发生了巨大改变，许多人白天时昏昏欲睡，到了晚上才开始忙碌；还有的人，不分昼夜地“忙碌”着。显然，这不是个好的习惯。众所周知，昼夜颠倒的作息时间会扰乱人体昼夜节律，导致睡眠-唤醒周期和进食模式出现紊乱，而这会带来一系列严重的健康后果。

昼夜节律（生物钟）是一种进化的分子机制，根据自然光支配生理时间调节以维持体内稳态。广泛的研究证实，长期昼夜节律紊乱会导致许多慢性疾病，甚至还在癌症发展中发挥重要作用。例如：有颠倒昼夜生活习惯的人患癌症的风险更高。然而，科学家们对于昼夜节律紊乱与癌症发病之间的确切机制仍然知之甚少。

2022年9月29日，美国斯克里普斯研究所的 Katja A. Lamia 教授领导的研究团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer 的研究论文。

该研究揭示昼夜节律紊乱与癌症之间的联系与体温有关，表明热休克蛋白家族成员信号传导的慢性升高可能是昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的关键分子联系。

此前已有多项人类和动物研究表明，通过遗传或环境因素破坏昼夜节律会增加肺癌风险。肺癌是全球男性和女性癌症死亡的最主要原因。尽管科学家们已经对导致肺癌的遗传因素进行了广泛表征，但鲜有研究调查环境昼夜节律紊乱对人类肺癌发病的影响。

已知 KRAS 基因突变是肺癌和其他上皮细胞癌中常见的致癌事件，它也是非小细胞肺癌的生物标志物。

在这项新研究中，研究团队在 KRAS 肺癌小鼠模型中操纵了光照时间8周：一组小鼠被安置在正常的光照周期中，即一天12小时的光照和12小时熄灯；另一组小鼠每2或3天重复一次的8小时光相位提前。这种改变光照周期的方案模拟了人类在夜班工作中所面临的昼夜节律紊乱。

研究团队首先评估了昼夜节律紊乱对生物钟机制和其他癌症相关途径的干扰程度。正如预期那样，昼夜节律紊乱显著影响了核心时钟基因在肺部、肝脏的表达，影响脾脏的表达较小，但大多数时钟基因的周期性表达消失，包括Bmal1、Cry1和Rev-Erba。

此外，暴露在不规律且不断变化的光线模式下的小鼠肿瘤负荷增加了68%。

进一步的RNA测序和基因表达分析显示，“作息时间混乱”的小鼠肺中昼夜节律机制受到严重破坏，热休克反应慢性升高。这表明光线诱导的昼夜节律紊乱破坏了热休克因子1（HSF1）的稳态调节。

论文的通讯作者 Katja Lamia 教授表示，HSF1已被证明在几种不同的癌症模型中增加了肿瘤的发生率，但此前从未发现它与昼夜节律紊乱有关。这项研究出乎意料，没想到会在这里发现这一关键机制。

Katja Lamia 教授

这项新研究证明了长期昼夜节律紊乱增强了HSF1靶基因的表达。HSF1促进热休克蛋白（HSP）的表达以保护蛋白质组，使细胞能在各种蛋白质毒性的压力下存活。同样，癌细胞也会利用HSF1的活性来克服各种压力以满足其内在和外在的需求。

研究团队猜测，HSF1活性的增加是机体对昼夜节律紊乱的反应。因为睡眠周期变化会扰乱人体体温的日常节律。

Katja Lamia 博士解释道，通常情况下，我们睡觉时体温会在一到两度的范围内变化。如果经历昼夜颠倒的人没有这种正常变化，那么就可能会干扰HSF1途径的正常运作，并最终导致机体出现更多的失调。关键是，癌细胞也是利用了HSF1途径为自己“谋福利”，从而产生突变和错误折叠的蛋白质。

鉴于越来越多的证据表明HSF1可以促进肿瘤的发生，这意味着HSF1信号的长期升高可能是昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的一个关键分子环节。

总之，该研究不仅让我们了解了昼夜节律对癌症的影响，还有助于科学家们找到一种预防性的方法，从而保护处于风险中的人群。例如：对体温的无创监测有望优化夜班工作者的时间表，甚至阻止这种可能导致癌症的失调。