重组胶原蛋白入选化工领域15 项“关键技术”背后的原料战争

导读：关键核心技术是要不来、买不来、讨不来的。——中国工程院院士薛群基

作者〡《未来迹》文书桓

国家技术发明奖，中国专利金奖、国家“863计划”、国家发展和改革委员会高技术产业示范计划，国家重点及重要研发计划资助……

可见重组胶原蛋白材料作为医用、护肤品等领域用重要蛋白质研发的高度。

日前，“胶原蛋白材料”作为“先进化工材料关键技术丛书”之一在中国化工学会成立100周年之际出版。

据《未来迹Future Beauty》了解，“先进化工材料关键技术丛书”由中国工程院院士薛群基担任编委会主任，编委会由64人组成，其中包括24名院士。编委会成员累计获得国家科技进步奖、国家技术发明奖、国家自然科学奖等60余项。[1]

可以说，这个编委会已经云集了中国先进化工材料各领域的顶尖学者。可见“胶原蛋白材料”的业界关注程度之高。

而重组胶原的引领者巨子生物也受到业内的广泛关注。

近几年，聚源生物、锦波生物、资生堂等众多企业也纷纷入局，这意味着重组胶原蛋白在美容化妆品领域的应用也开始走向更高一级台阶；而背后更深层次的含义则是，中外企业在美容化妆品领域原料端的争夺已经硝烟弥漫。

原料战争的由来

有商业的地方就会有竞争，而对关键核心技术的争夺，历来都是商业竞争的重头戏。然而在美容化妆品领域，中国本土企业却走过很长一段弯路。

20世纪80年代，随着“科学技术是第一生产力”理念的普及，试图“以市场换技术”的合资风潮在各行各业兴起。上海家化、浪奇、熊猫等当时一批中国本土知名日化企业都和外资企业进行了合资。但最终的结果却和最初的设想大相径庭，中国企业不仅没有获得核心技术，反而失去了原有的市场。

在付出了巨大的代价后，最终换来一个教训——“关键核心技术是要不来、买不来、讨不来的”。

从20世纪90年代一直到2020年代，长达30年的时间里，中国本土日化企业一直在利用渠道和新媒体带来的红利进行资本的原始积累，但在涉及核心关键技术的基础研究领域涉猎并不深。

“中国国内的化妆品企业以前没有真正做科研的文化，过去10到15年绝大多数精力都放在配方研究上。所以，过去十几年包括国际大牌在中国建的研究所，也不做基础研发。因为国际大牌一般都把基础研发放在总部，在各个国家建立的研究所，只做针对当地消费者的应用”。曾经在宝洁全球研发总部工作20多年的某研发工程师说。

但是从2020年前后开始，中国本土化妆品企业在基础研究领域的投入热情明显增加，中外企业对化妆品新原料的争夺也日趋激烈。

据《未来迹Future Beauty》统计，随着2021年5月1日化妆品新原料注册备案系统在国家药监局网上办事大厅开通，截至2022年9月16日，已经有36款新原料通过了备案，其中国内企业申请的新原料超过半数。

而促使本土企业做出这一改变的核心因素来自三个方面：

首先是消费者层面的变化。

根据2020年第七次人口普查的数据，中国每10万人中拥有大学文化程度的人数由2010年的8930 人上升到了15467人。这意味着，中国的高等教育普及率在过去10年几乎翻了一倍。

而同时，中国互联网信息中心的统计数据显示，过去10年，中国的网民人数也从2010年的4.57亿人上升到了2020年9.86亿人，翻了一倍有余。

消费者知识水平的提高外加互联网带来的信息传播的便捷性，使得消费者对消费品的“求知欲”出现了“大爆炸”。对于化妆品里到底有哪些成分，功效如何实现等问题产生了强烈的求知欲。

消费者选择护肤品的关注点也随之发生了改变。

根据艾瑞咨询2021年的一项调查显示，79.3%的消费者表示自己对护肤品的关注点在最近3年内发生了明显的变化。具体表现为对护肤品成分、功效和安全性的关注度已经远大于对品牌知名度和性价比的关注度。[2]

这使得化妆品的营销日渐偏向“成分”和“科普”。科学家成了和消费者之间快速建立信任的重要链接点，科研的价值在营销端口也开始展示出更多的价值。

除了消费者，另外一个重要的变化来自化妆品原料行业内部。

从底层技术的角度分析，化妆品的原料过去主要来自化学合成，但是近年来随着新技术的不断出现，化妆品的原料来源不断丰富。

目前已经形成了“化学合成、植物提取、生物发酵和生物合成”4大主流技术来源的化妆品原料。尤其是生物工程和基因工程技术等基础科学的突破，正在给化妆品带来更多的新原料。[3]

这导致近20年，全球化妆品及护肤品领域专利CR10的集中度不断下降，传统企业的垄断地位正在不断受到挑战，新兴企业的机会在增加。

而对于中国市场来说，监管政策的变化更是为新原料开辟了一个“新窗口”。

中国目前官方认可的可使用化妆品原料还只有8972种，而全球已经使用的化妆品原料已经超过20000种。可以预见的是，随着新原料注册备案制度的开启，未来几年将有大量的新原料进入中国。一个很明显的问题是，谁能在这场争夺中拿下更多的新原料，在未来的商业竞争中，就能拥有更多主动权。

在来自产业的内因和来自消费者的外因的双重作用之下，化妆品的这场原料战争硝烟渐浓，而重组胶原蛋白是其中极为特殊的一个。

重组胶原研发历程

说重组胶原蛋白特殊，是因为它是过去40多年来，极少数由中国企业从0到1完成基础研究和应用研究，并最终走向产业化，由中国企业掌握核心技术的原料之一。

在这场艰苦而漫长的探索之路上，巨子生物首席科学家范代娣教授是一个关键人物。

她是我国第一位生物化工博士生。[4]

1994年，博士毕业的范代娣回到西北大学， 经过6年多的不间断努力，团队一路过关斩将，到2000年底，通过基因工程技术高密度发酵生产的重组胶原蛋白问世。2001年，该技术申报了国家发明专利。

胶原蛋白它是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，广泛存在于皮肤、骨骼、关节、头发中，能够起到支撑、修护、抗衰老的作用。由于胶原蛋白独特的理化性质和功能，使其在保健食品、化妆品、生物医学等领域的应用日益广泛。[5]

目前科学家发现的胶原蛋白型别已经有29种，分别用拉丁字母I到XXIX进行编号。在美容化妆品领域应用最多的是I型和III型胶原蛋白，因为这两种型别的胶原蛋白在人体皮肤中的占比最高。

在重组胶原蛋白诞生之前，人们主要从猪、牛以及鱼类等动物身上提取胶原蛋白。但动物源胶原蛋白存在病毒隐患、排异等缺陷。

有没有更安全的胶原蛋白呢？

随着生物工程和基因工程技术的发展，到1990年代，科学家们开始探索利用基因工程技术，选用各种宿主细胞，如转基因植物、转基因动物、昆虫细胞、细菌和酵母等“克隆”胶原蛋白。这类胶原蛋白现在被统称为“重组胶原蛋白”。[6]

和传统动物胶原蛋白相比，由于重组胶原蛋白是根据人体胶原蛋白的基因序列“克隆”而来，因此在安全性方面具有天然优势。

1997年，Vuorela等就成功利用毕赤酵母菌表达了人Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型胶原蛋白全序列。但产量只有0.2-0.6g/L。[6]

而范代娣教授团队成功的解决了这一难题，发酵产量达到14-18克/升。

重组胶原蛋白技术大致上由“工程菌构建”“高密度发酵”和“分离纯化”3个核心步骤构成。[7]

其中工程菌的构建的核心是构建出高效的“细胞工厂”。团队在实验室构建出毕赤酵母、酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等高效细胞工厂。

通过先进的“缺陷表达”和“分子伴侣”等技术，成功解决了序列特殊型胶原蛋白表达体系各功能元件与底盘细胞间适配性差等问题引起的产量低的问题。[8]

如果工程菌的构建是重组胶原蛋白实现从0到1的过程，那高密度发酵和分离纯化阶段则是实现了从1到100的过程。其核心是通过对工艺、温度等一系列因素的优化， 能高效生产目标蛋白。

经过无数次的测试， 6年的艰苦努力，重组胶原蛋白终于在中国首次建成国际第一套生产线。

但更加艰难、也更为激烈的产业化竞争也由此开始。

穿越“创新死亡谷”

2000年，范代娣成为巨子生物首席科学家，开启了重组胶原蛋白的产业化之路。并将“致力于将技术从实验室带入生活，成为中国美丽与健康领域的领先企业”作为巨子生物的企业愿景。

很多人不知道，这个看起来朴素的“企业愿景”背后，其实暗藏无数“凶险”。

实验室到日常生活中间有一个很难跨越的“创新死亡谷”，中国工业经济联合会会长、工信部原部长李毅中曾在公开报道中表示，我国的科技成果很多但是转化率不高，最高在30%左右。

换句话说，70%的实验室科研成果最终没能穿越“死亡之谷”进入人们的日常生活。

“如果不进行产业化，重组胶原蛋白停留在实验室里无异于死路一条”。

在化妆品领域，从原料端开启的全产业链之路，需要经过基础研究与应用研究、工业标准化、商业标准化、设计营销及铺设渠道完成销售，然后用销售获取的利润反哺基础研究与应用研究的大循环，才算立住了脚跟。[9]

在这个过程中最大的敌人是时间。

从1994年范代娣教授开始介入胶原蛋白研究到2000年巨子生物成立，6年的时间[1] 其实还只完成了这个循环的第一步“基础研究以及应用基础研究”以及“工业标准化”阶段的一部分工作。而巨子生物真正完成这个循环，要到2008年。

从1994年到2008年，14年入不敷出的持续投入，并不是所有人都能坚持下来的事情。[2] 也正因如此，过去的几十年中国本土化妆品企业很少涉足从原料端开始的“基础研究”。而是利用市场不同阶段的红利，走出了一条“5级蛙跳”的升级之路。

但是当历史的车轮行进到今天，当各项红利都开始消散的时候，无论是巨子生物这类从一开始就全产业链一体化的企业，还是已经完成阶段性积累的本土化妆品企业，包括各大跨国公司，都同时走到了“舞台的中央”。

围绕“全产业链大循环”的综合竞争已经全面展开。

对化妆品行业的三个启示

从整个中国化妆品产业研究的角度出发，巨子生物这家企业的意义不在于营销、也不在于渠道、也不在于产品开发，而在于其对通过“全产业链一体化”构建企业核心竞争力的探索。

过去40多年，中国本土的绝大多数化妆品企业的核心竞争力都在“渠道”和“营销”两个方面，目前还只有“巨子生物、华熙生物和福瑞达”是从对原料的基础研究入手，通过“全产业链一体化”构建了自己的核心竞争力。华熙生物和福瑞达的背后是“玻尿酸”，巨子生物背后是“重组胶原蛋白”。

透过这些企业的发展历程可以看出，它们几乎不追市场热点，而是通过长期聚焦于某一专业领域，持续不断地构建竞争壁垒。

以巨子生物为例，其在重组胶原蛋白领域已经积累了75项国家发明专利及专利申请，并参与起草和制定了中国食品药品检定研究院YY/T1849-2022《重组胶原蛋白》中华人民共和国医药行业标准。

作为中国化工学会成立100周年选取的15项关键技术之一——《胶原蛋白材料》 一书也是由范代娣教授主笔，以巨子生物的科研成果为案例写成的。

经过20多年的持续积累，巨子生物已经构建出了目前全球最全面的重组胶原蛋白表达体系，在毕赤酵母菌、酿酒酵母菌、大肠杆菌三大主流的重组胶原蛋白表达体系中，均建立了自主知识产权。

目前，巨子生物在重组胶原蛋白领域的研究已经进入了“胜肽”领域。

胜肽（peptide）又称多肽或肽，它是由具有一定序列的氨基酸通过酰胺键相连形成。所以，如果是2个氨基酸组成的就叫二胜肽，3个氨基酸组成的叫三胜肽，依次类推[10]。

肽在生物的生长、发育和代谢中起着重要作用。人体内的各种生理进程几乎都是由特定的氨基酸序列组成的多肽或蛋白质调控的。在皮肤自然老化和护理过程中，胜肽起着重要的作用，如细胞增殖、细胞迁移、炎症、色素形成以及蛋白合成及调控等[11]。

据《未来迹Future Beauty》了解，巨子生物通过特定的水解技术获得了一种mini小分子重组胶原蛋白肽，分子量仅有217道尔顿，是当前市面上可实现的最小分子量。

由于人体皮肤天然具有抵抗外界物质入侵的屏障功能，因此一般分子量大的物质很难透过皮肤被人体所吸收。

尽管目前没有官方标准表明多大分子量的物质不能被透皮吸收，但根据最新的《化妆品安全评估技术导则》中关于“透皮吸收”的相关要求可以看出，分子量大于1000道尔顿的成分或者原料，是不需要做透皮吸收测试的。

换句话说，官方认为分子量大于1000道尔顿的物质，其实很难透皮吸收。

目前，市面上的重组胶原蛋白肽并不多见，主流的胶原蛋白肽都来自鱼类及其他动物，其分子量绝大多数在500道尔顿以上。[12]

由此可见，即使是在胜肽领域，巨子生物仍然可以沿着重组胶原蛋白赛道筑建更深的护城河。

这也是从“全产业链一体化”角度，巨子生物给行业带来的另一个启示：所有的技术都会有成长和衰退周期，理想的可持续研发梯队往往是“使用一代、研究一代、储备一代”。尽管重组胶原蛋白目前整体上还处于“导入期”，但当这一技术面世的时候，下一代技术的储备其实已经开始了。

巨子生物的“全产业链一体化”之路带给行业的第三个启示是对社会研发资源的高效率利用。

20多年的漫长基础研究中，巨子生物参与了三项国家重点研发计划项目、两项“863”计划等国家发展计划，国家重点研发计划已经成为我国针对事关国计民生的国家战略性、基础性、前瞻性重大科学技术问题，突破国民经济和社会发展主要领域技术瓶颈的重要科技资助渠道。借助“全产业链一体化”之路，巨子生物真正实现了“生物科技服务美丽与健康”的使命。

正如中国工程院院士薛群基在《先进化工材料关键技术丛书》的序言中写的那样：“关键核心技术是要不来、买不来、讨不来的”，中国本土化妆品企业在经历了幻想通过“合资”获取关键技术，到重营销轻研发暂时搁置对关键技术的追求，两个阶段的摸索之后，将不得不再次直面“基础科研”和“原料战争”，走向全产业链一体化之路。

幸运的是，这条路其实从来都不曾荒芜！

本文主要参考资料：

[1]中国化工学会，中国化工学会成立100周年纪念精品专著“先进化工材料关键技术丛书”出版；

[2]艾瑞咨询，中国功效型护肤品行业研究报告，2021年12月；

[3]杜一帆，徐晓芳，美妆及商业行业化妆品原料专题——原料江湖，谁主沉浮，中信证券研究部，2022年5月；

[4]马丰敏，范代娣：用胶原蛋白书写美丽人生，中国高新技术产业导报/2009年/12月/28日/第014版;

[5]查青青、聂姗姗、于文 ，重组胶原蛋白研究进展及其应用，中国洗涤用品工业，2002.08.009；

[6]魏春等，基因工程技术生产重组胶原蛋白的研究进展，发酵科技通讯，2021年3月第50卷第1期；

[7]范代娣，段明瑞，米钰，等．重组E·coli工程菌高密度培养生产人源型胶原蛋白[J].化工学报,2002(7):752-754;

[8]范代娣等，胶原蛋白材料，先进化工材料关键技术丛书，北京化学工业出版社，2022.6;

[9]梅鹤祥，中国化妆品原料研发创新发展现状和误区；

[10]黄亚东. 生物活性多肽在医学美容中的应用 [C]. 第 10 届东南亚地区医学美容学术大会论文集，2006:14-17;

[11], S Duquesne, D Destoumieux-Gar zón, J Peduzzi, rt al. Geneencoded antibacterial peptides from enterobacteria [J]. Natural Product Reports, 2007, 24（4）: 708;

[12]白磊，汪洋，田晓静，王稳航．胶原蛋白肽改善皮肤的潜力及提升其生物利用度的对策[J/OL].中国组织工程研究.