奥拉帕利在中国获批与贝伐珠单抗联合用于HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗

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PAOLA-1 III期研究长期随访结果显示出临床生存获益

2022年9月22日，中国上海——今天，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂奥拉帕利（商品名：利普卓）新适应症：奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。在鼓励医药创新及加速推进临床急需新药审批的政策支持下，奥拉帕利再次在中国获批晚期卵巢癌一线维持的新适应症。

此次获批是基于PAOLA-1 III期关键性试验结果。PAOLA-1达到其主要研究终点，在意向治疗人群（ITT）患者人群中，与安慰剂+贝伐珠单抗治疗组相比，奥拉帕利/贝伐珠单抗治疗组患者进展或死亡风险降低了41%（HR 0.59；95% CI 0.49-0.72；p<0.0001）。在HRD阳性患者人群中，与安慰剂+贝伐珠单抗组相比，奥拉帕利/贝伐珠单抗组中位无进展生存期（PFS）延长了近20个月（中位PFS 37.2 vs 17.7个月）, 进展或死亡风险下降67%（HR 0.33；95% CI 0.25-0.45）。2022年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 上公布了最新总生存期（OS）随访数据：尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在疾病进展后交叉接受了PARP抑制剂的治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍可为HRD阳性患者提供具有临床意义的OS改善，5年存活患者比例高达65.5%，5年OS率较安慰剂联合贝伐珠单抗组提高了17%，死亡风险降低了38%（HR 0.62；95% CI 0.45-0.85）。

中国工程院马丁院士表示：“卵巢癌致死率高居我国妇科恶性肿瘤之首，PARP抑制剂的出现及其在卵巢癌一线维持治疗方案中的应用，为推迟复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。在PAOLA-1临床试验中，奥拉帕利与贝伐珠单抗组合为HRD阳性患者提供了具有临床意义的总生存期（OS）改善，为一线维持治疗提供了新的选择。”

中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员孔北华教授表示：“卵巢癌已经进入精准治疗时代，HRD检测（包括BRCA1/2突变）对新诊断晚期卵巢癌患者具有重要临床价值，为后续治疗方案的选择和预后判断提供了依据。奥拉帕利与贝伐珠单抗联合方案的获批上市为HRD阳性患者带来明确的生存获益，并进一步体现精准诊疗在卵巢癌领域的重要意义。”

阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊先生表示：“奥拉帕利作为国内首款获批的PARP抑制剂，开创了晚期卵巢癌靶向治疗的时代。今天获批将一线维持疗法的适应症进一步拓展获益人群，也是奥拉帕利在中国卵巢癌治疗领域的又一个里程碑，充分证明了阿斯利康秉承‘以患者为中心’的价值观，不断将高质创新药物惠及更多患者。未来，我们将继续携手政府及行业各界伙伴，探索患者的全病程管理方案，助力提升中国女性肿瘤诊疗水平。”

默沙东全球高级副总裁兼默沙东中国总裁田安娜女士表示：“我们非常高兴看到自2018年首次获批以来，奥拉帕利在华已累计获批4个适应证，其中包括此次新获批适应证在内共有3个用于晚期卵巢癌患者的相关治疗。女性健康关系着其身后的家庭乃至社会的稳定，我们将继续与包括业界伙伴在内的各方携手，提升创新药物的可及性，开创一个癌症有所医、可能治愈的时代，共同守护万千中国女性的健康。”

奥拉帕利是阿斯利康和默沙东开展肿瘤创新药物战略合作的重要成果。奥拉帕利于2018年8月首次在中国获批，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，并于2019年12月再次在中国获批，用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗。2021年6月，奥拉帕利在中国获批首个前列腺癌适应症，用于携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。

关于卵巢癌

卵巢癌是全球女性中第八大常见癌症[1]。据统计，2020年中国卵巢癌新发病例为55,342例，死亡为37,519例[2]。过去10年间，我国卵巢癌发病率增长30%，死亡率增加18%。在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但3年OS率最低，仅为39%[3]，5年复发率最高，达到70%[4]。一线治疗的主要目的是尽可能延缓疾病进展，以实现长期缓解[5-7]。

关于PAOLA-1

PAOLA-1是一项由ARCAGY Research代表欧洲妇科肿瘤试验组网络（ENGOT）和妇科癌症协作组（GCIG）申办的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的关键性III期研究，旨在研究奥拉帕利与安慰剂相比，在含铂化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后达到缓解的新诊断晚期（FIGO III-IV期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中与贝伐珠单抗珠联合作为一线维持治疗的疗效和安全性。阿斯利康和默沙东于2019年8月宣布，该试验在整个试验人群中达到了主要研究终点PFS。

关于奥拉帕利

奥拉帕利是全球首创的PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复（HRR）缺陷[例如 BRCA1和/或BRCA2突变，或由其他药物（如新型内分泌药物）引起的缺陷]的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路 (DDR) 的靶向治疗药物。

用奥拉帕利抑制PARP蛋白可以导致与DNA单链断裂相结合的PARP被捕获，复制叉停滞、崩溃以及DNA双链断裂的产生和肿瘤细胞死亡。

奥拉帕利目前在多个国家获得批准，涵盖多个肿瘤类型，包括对铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗，以及单药或联合贝伐珠单抗用于一线维持治疗BRCA突变（BRCAm）或同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌。

奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化，是阿斯利康行业领先的针对癌细胞DDR机制的潜在新药组合的基石药物。

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参考文献：

[1].World Cancer Research Fund International. Ovarian Cancer Statistics. Available at https://www.wcrf.org/cancer-trends/ovarian-cancer-statistics/#:~:text=Latest%20ovarian%20cancer%20data,of%20ovarian%20cancer%20in%202020. Accessed September 2022.

[2].https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

[3].Hongmei Zeng, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. Lancet Glob Health 2018; 6: e555–67.

[4].Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, Gonzalez-Martin A, Colombo N, Sessa C. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [J]. Ann Oncol 2013;24:Suppl 6:vi24-vi32

[5].Raja F, et al. Optimal first-line treatment in ovarian cancer. Ann of Oncol. 2012;23(10):118-127.

[6].NHS Choices, Ovarian Cancer Available at https://www.nhs.uk/conditions/ovarian-cancer/treatment/ Accessed September 2022.

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