【云飞杂记】细菌传之伦理

爱是我们的原则，秩序是我们的基础，而进步是我们的目的。——孔德

1975年2月，在美国加利福尼亚州召开的阿西洛玛会议上，辩论激烈。焦点是开展重组DNA实验是否应该受到严格限制？沃森对此持反对态度，希望实现完全自由，并且极力主张让科学家在研究领域不受约束。伯格认为沃森没有充分意识到重组DNA的风险，一度威胁要起诉他。南非生物学家布伦纳被指控为“法西斯主义者”，因为他说：“对于所有心智成熟的科学家来说，私下场合有些异想天开的举动我认为不足为奇。”

健客：我觉得也没说什么过分的话啊！怎么就被指控为“法西斯主义者”呢？

云飞：说来话长，生命伦理学作为学科起源于1947年的《纽伦堡法典》。它是对纳粹医生判决书的一部分,原名为“可允许的医学实验”。无论人体实验，还是重组DNA实验，想象可以天马行空，但行动要受到伦理道德的约束。

当会议进行到最后一晚，参会人员依然未能达成任何共识，轮到法律专家出场了。他们要求对克隆技术的法律后果与潜在风险进行评估。他们认为只要有任何一位实验室工作人员被重组微生物感染，哪怕感染导致的临床症状非常轻微，实验室负责人、实验室以及研究机构都要承担法律责任。实验室会由身穿防护服的人员封锁，实验室外面会被激进分子包围；美国国立卫生研究院会被一系列质询淹没，仿佛世界末日就要来临。

健客：律师说的有道理啊！

云飞：他山之石可以攻玉，很多事要听其它领域专家的意见。1964年的《赫尔辛基宣言》全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》，该宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则， 包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件，也是关于人体实验的第二个国际文件，比《纽伦堡法典》更全面、具体和完善。例如，《纽伦堡法典》第一条原则是受试者的自愿“同意”是绝对必要的,但没有强调“知情”,后来在实践和理论探讨中加以完善,《赫尔辛基宣言》形成“知情同意”概念。扯远了，马上拉回来。

最后一晚成为会议的转折点。伯格等人意识到，会议不应该，也不能够在缺乏共识的情形下结束。他们要为未来基因技术发展起草条约。第二天清晨5点半，伯格等人浑身散发着咖啡和打字机墨水的味道，从海滩小屋里，睡眼惺忪地走出来，手里攥着一份文件。“这项新技术可以让不同生物体的遗传信息结合在一起，并且让我们置身于充满未知的生物学竞技场……由于我们被迫在知识匮乏的时候做出决定，因此以谨慎的态度来开展此类研究是明智之举……”

健客：有点绕啊！

云飞：简单说就是研究应该继续，但要对实验进行风险评估，并根据风险程度把握安全控制的松紧尺度。令人惊讶的是，几乎所有与会者都表态支持这项决定。

健客：这个条约有用吗？

云飞：阿西洛玛条约的治理主体是少数重要专家组成的专家委员会，并得到有影响力的国际组织和专业组织的支持。实施路径有两类，一是直接影响和限制科研工作者的行为，二是被政府监管机构采纳，纳入资助机构的政策体系。少数重要专家可以快速有效地达成治理共识。如果学术期刊和资助机构采用并遵守条约，那么科学家就必须遵守。此外，重要专家通常能够影响监管政策。例如，阿西洛玛条约后来成为美国国家卫生研究院重组DNA咨询委员会的政策模板。然而，全世界还远未在关键问题上达成共识。

生命伦理学与社会实践密切结合。生命伦理学家从临床和公共卫生的实际问题出发,结合伦理学理论、原则和方法,解决实践中的“应该做什么”的实质性伦理问题,以及“应该如何做”的程序性伦理问题,帮助医生、科学家、公共卫生专家和监管人员作出合适的决策。2019年，中国生命伦理学家邱仁宗在接受《中国社会科学报》采访时说：“起初我主要精力是放在研究科学哲学上,后来国内国际的压力推着我把主要研究方向转到了生命伦理学。”1987年，我国第一部《生命伦理学》出版。邱仁宗继续说：“之后发生的一连串有关事件,如国内开展辅助生殖、艾滋病在我国的传播、生物医学研究伦理审查要制定管理办法、甘肃省和辽宁省分别制定《禁止痴呆傻人生育的规定》和《辽宁省防止劣生条例》、世界遗传学大会因我国出台《优生保护法》(现改为《母婴保健法》)遭到大多数国家的威胁抵制、全国人大制定《中华人民共和国精神卫生法》等,还有联合国要讨论禁止一切形式的人的克隆,外交部邀请我提出书面意见,一直到这几年医改向市场化错误方向转移、干细胞治疗出现乱象、黄金大米试验、黄军就团队首次利用人胚胎进行基因编辑研究,尤其是前段时间被称为“无赖科学家”贺建奎的违法违规试验,都驱动着我和我的同事夜以继日地研究探讨其中的伦理问题,参与国内国际会议的对话。”

健客：不吐不快啊！

云飞：嗯。2019年5月，邱仁宗等人合作发表《中国重建伦理治理》。该文是国内人文学科在《自然》杂志发表的第一篇政策性评论文章，分析了中国科技创新、研究和应用领域存在的典型伦理治理问题，论述了重建当前中国科技治理和监管体系的迫切性和必要性，并提出政策建议。文章指出：我国正处于科技发展最关键的十字路口，需要在国家层面建立强有力的有充分伦理根据的全面的治理和监管体系。目前，我国对科技创新、研发和应用（已有）的治理是不充分的、乏力的和碎片化的，在遇到问题和争论时过于强调文化差异，忽略了科学技术带来的负面影响。例如“基因编辑婴儿”事件，不仅违反国际伦理规范，也违反我国政府相关规定和传统医德规范。

2021年11月，浙江大学公共管理学院百人计划研究员俞晗之、清华大学公共管理学院教授薛澜等人在《美国科学院院刊》发表《迈向人类基因组编辑的包容性全球治理》，从跨学科的视角出发，分析当前备受国际瞩目的人类基因编辑治理面临的挑战，指出现有人类基因编辑全球治理模式的局限性，并提出了具有现实可行性的全球治理改进方案。

2022年3月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于加强科技伦理治理的意见》，指出中国科技创新快速发展，面临的科技伦理挑战日益增多，但科技伦理治理仍存在体制机制不健全、制度不完善、领域发展不均衡等问题，难以适应科技创新发展的现实需要。要进一步完善科技伦理体系，提升科技伦理治理能力，有效防控科技伦理风险，不断推动科技向善、造福人类，实现高水平科技自立自强。显而易见，科技伦理与生命伦理有很大的交集，省却繁复的名词解释，今天的故事就在这个交集里面。扯远了，马上拉回来。

1975年秋天，专利申请的事务尚未处理完毕，科恩和伯耶却分道扬镳。他们合作发表了11篇重要论文。但是，随着时间的推移，他们的兴趣却越来越不同。科恩前往加州的一家生物公司担任顾问，伯耶则回到加州大学旧金山分校继续专注重组DNA研究。

1975年冬天，伯耶接到年轻的风险投资人斯万森打来的电话，斯万森希望伯耶能够安排一次会面。斯万森虽然不是科学家，但他从小就很喜欢读科普杂志，看科幻电影，而且他也听说过这项叫做重组DNA的新技术。斯万森对新技术有种天生的敏锐，尽管他不太懂生物学，但他依然感觉重组DNA技术的出现能够完全改变人们对基因和遗传学的思考方式。

健客：希望中国的伯耶和斯万森喜欢《细菌传》。

云飞：赞同。19世纪，法国著名的哲学家、社会学和实证主义的创始人孔德是第一个倡导要严肃认真地和系统地研究科学史的人。他说：“如果我们不了解一门科学的历史，那么我们就根本不会完全通晓这门科学。” 《细菌传》不是科学史，只是学习借鉴了一点科学史皮毛的通俗读物，希望尽微薄之力，让更多的人喜欢它，让它帮助更多的人。

健客：很喜欢孔德的名言，“爱是我们的原则，秩序是我们的基础，而进步是我们的目的”。

云飞：嗯，用来解读生命伦理、科技伦理，非常贴切。扯远了，马上拉回来。

斯万森从阿西洛玛会议手册中查找参会的人员名单，并筛选出基因克隆领域重要的科学家，并按首字母顺序排列。在这份名单中，伯格排在前面，但伯格对于那些贸然给他打电话的投资人完全没有耐心，直截了当地拒接了斯万森。斯万森没有灰心，按照列表中的顺序给伯耶打电话。伯耶当时正埋头实验，并没有太多时间理会斯万森，但还是答应抽出10分钟与他见面。

1976年1月，斯万森前往伯耶的实验室与他会面。斯万森穿着整洁的黑西装走进了伯耶的实验室，目光穿过堆积如山的试剂、培养皿以及各种仪器，终于见到了穿着皮背心和牛仔裤的科学家伯耶。伯耶对斯万森并不了解，只知道他是一位风险投资人，想与他合作成立一家制药公司，开发应用重组DNA技术。如果伯耶调查一下这位年轻人，那么一定不会答应斯万森的要求，因为斯万森此前几乎所有的投资项目都失败了，而且当时正处于失业状态，租破公寓，开廉价车，午餐和晚餐只能用三明治果腹。伯耶和斯万森一见如故，相谈甚欢，10分钟显然不够。他们走进学校附近的酒吧，讨论着重组DNA技术以及生物学的未来。3个小时的会谈和几杯啤酒之后，斯万森和伯耶达成了初步的协议。他们决定每人出资500美金用来支付公司成立所需的费用。之后，斯万森写了6页的商业企划书，找到了从前的雇主，希望能够投资50万美金作为新公司的启动资金，结果他得到了10万美金。尽管这不是一笔很大的投资，但幸运的是伯耶和斯万森此时已经拥有一家新公司需要的所有东西，除了公司名字和爆款药品。关于公司名字，伯耶的提议获得通过，使用GENetic ENgineering TECHnology（基因工程技术）的缩写：Gen-en-tech，基因泰克公司就这样诞生了。至于爆款药品，几乎所有人都会首先想到利用重组DNA技术生产胰岛素。

健客：终于讲到胰岛素了，这圈子兜的不小啊！

云飞：在重组DNA技术诞生前的几十年时间里，科研人员尝试人工合成胰岛素，其中包括中国科学家的成果。

健客：能简单说说吗？

云飞：桑格是英国生物化学家，曾经在1958年及1980年两度获得诺贝尔化学奖，是历史上第四位两度获得诺贝尔奖，也是至今唯一两度获得诺贝尔化学奖的人。桑格完整定序胰岛素的氨基酸序列，证明蛋白质具有明确构造，于1958年获得诺贝尔化学奖；桑格发明测定脱氧核糖核酸序列的技术，称为双脱氧核苷酸链中止法，又称桑格法，于1980年与伯格和吉尔伯特分享诺贝尔化学奖。

健客：伯格，就是重组DNA技术的发明者吗？

云飞：嗯。

健客：吉尔伯特凭什么获奖呢？

云飞：他独立地提出更简便的测定核苷酸顺序的方法。

健客：明白了，他们三人的获奖理由都与脱氧核糖核酸研究有关。

云飞：吉尔伯特还是“RNA世界”的提出者，而这个观念起源于乌斯。

健客：想起来了，“16倍速核糖体核糖核酸”。

云飞：哈哈。1958年，《自然》杂志发表评论文章说：“合成胰岛素将是遥远的事情。”中国却正式开启这个遥远的事情，并将“遥远”锁定为7年。后来，《科学》杂志发表文章《红色中国的胰岛素全人工合成》。扯远了，马上拉回来。

那时，生产1公斤胰岛素需要将近8000公斤牛或猪的胰脏，这种提取方法既低效又昂贵。如果伯耶和斯万森能够用重组DNA技术在细胞内表达胰岛素，那么这种方法不仅足以支撑这家新公司未来的发展，也会成为制药行业历史上的里程碑事件。相比繁琐的提取过程，伯耶的计划听起来似乎更高效，毕竟利用微生物生产食品、饮料历史久远，生产现代化工、医药产品也获得了成功，例如制造青霉素。但是，当时还没有得到包含胰岛素基因的DNA片段。即使伯耶再有信心，他也不想从合成胰岛素开始。他希望首先合成结构相对简单和容易操作的蛋白，如果成功，再去挑战高难度的胰岛素。伯耶思来想去，最终决定从生长激素抑制素开始。与胰岛素相同，生长激素抑制素也是一种蛋白质，但生长激素抑制素的商业价值并没有胰岛素那么大，主要优势是分子量小。胰岛素有两条链有51个氨基酸，而生长激素抑制素只有14个氨基酸。然而斯万森却强烈反对伯耶的计划，他觉得合成生长激素抑制素只会分散这家公司的注意力，他希望伯耶能够直接尝试合成胰岛素。对他而言，基因泰克是一家由风险投资撑起来的公司，只有几间租来的办公室和位于加州大学旧金山分校的微生物学实验室，伯耶居然想聘请两位洛杉矶的化学家合成生长激素抑制素的基因，这让他实在无法接受。伯耶最终还是说服了斯万森。其实伯耶和斯万森都很清楚他们时间非常紧迫，因为他们已经了解到吉尔伯特加入了胰岛素生物合成的竞争。而另一个加州大学旧金山分校团队也已经开始尝试用重组DNA技术合成胰岛素。那时的伯耶时时刻刻都在担心，他每天都在害怕，害怕听到吉尔伯特已经首先合成胰岛素的消息。

1977年夏天，成功合成了生长激素抑制素的DNA。该DNA片段被顺利插入细菌的质粒，细菌也成功被转化，似乎这些细菌已经准备好合成生长激素抑制素了。6月的时候，伯耶和斯万森飞往洛杉矶见证这最后的一刻。那天早晨，整个团队聚集在实验室，大家焦急地等待着实验结果，以确定细菌是否真的能够生产生长激素抑制素。让人遗憾的是，他们并没有找到任何生长激素抑制素的踪迹。斯万森被击垮了，第二天早晨因为严重消化不良被送往急诊室。伯耶毫无疑问是微生物学领域的专家，他有着几十年细菌实验经验，知道细菌完全有可能会消化掉自身产生的蛋白。说不定这些细菌已经能够生产生长激素抑制素，然后这些蛋白又被细菌自身降解了。为了验证这一假设，他决定将生长激素抑制素的基因与该细菌的某些自身基因相连接，从而生产出同时具有两种类型蛋白组分的复合蛋白，之后再将两个蛋白剪切就能够得到生长激素抑制素。采用这种方式，细菌就会把生产的杂合蛋白识别为自身的蛋白，生长激素抑制素就不会被降解。

1977年8月，基因泰克团队又重聚在洛杉矶等待着最后的结果。斯万森焦虑地看着显示器，紧张的几乎无法呼吸，他转过头，不敢看实验结果。这一次他们成功了，却没有时间庆祝。当时，合成胰岛素的竞争已经异常激烈。伯耶时常会听到各种流言，有人说吉尔伯特团队已经克隆出人胰岛素基因，准备好合成人胰岛素了。还有人说加州大学旧金山分校团队已经合成出几毫克人胰岛素，正计划进行人体实验。伯耶和斯万森感到无比懊悔，他们认为选择首先合成生长激素抑制素耽误了时间。此时，斯万森由于过度焦虑又出现了严重的消化不良。

令人意想不到的是，正是阿西洛玛会议拯救了他们，因为按照阿西洛玛条约的规定，不可以分离人体基因，并将该基因插入细菌基因组。在成功合成生长激素抑制素之后，基因泰克决定采用化学方法合成编码人胰岛素两条肽链的DNA片段，而化学合成DNA不受阿西洛玛条约的限制。另外，基因泰克是从风险投资公司获得的资金支持，并未获得联邦政府资助，自然也不受条约的约束。吉尔伯特也不愿意再受阿西洛玛条约的限制，派遣一支专业团队前往英国继续进行项目研究。加州大学旧金山分校团队也派遣学生前往法国斯特拉斯堡的一家制药公司，以期能够尽快合成胰岛素。

1978年夏天，听闻吉尔伯特即将宣布成功分离人胰岛素基因。斯万森再一次崩溃了。然而，吉尔伯特克隆得到的，不是人胰岛素基因，而是小鼠胰岛素基因。就在吉尔伯特犯错的间隙，基因泰克奋起直追。这是一场学术机构与制药公司之间的较量，其中一方拥有强大的学术背景，拥有顶尖的团队，却被种种限制所束缚，而另一方虽然人员相对较少，但反应迅速，游刃有余，各种繁杂的规定不能阻碍他们的步伐。

1978年5月，基因泰克终于在大肠杆菌中合成了人胰岛素的两条肽链。剩下的事情，中国科学家13年前就搞定了。7月，他们从细菌中纯化出了包含两条胰岛素肽链的蛋白。8月初，他们剪切掉了连接的细菌蛋白，成功分离得到了两条肽链。1978年8月21日的晚上，两条肽链成功连接，第一次获得了重组人胰岛素。

欲知后事如何，且听下回分解。