肠道菌群与类风湿关节炎：从发病机制到新的治疗策略

2022年9月8日， Frontiers in Immunology (IF=8.786)在线发表了云南中医药大学基础医学院科研中心实验室李兆福教授和秦冬冬研究员团队题为“Gut microbiota and rheumatoid arthritis: From pathogenesis to novel therapeutic opportunities”的研究论文。该研究讨论了肠道菌群在类风湿关节炎(RA)发病机制中的作用，评估了肠道菌群生物标志物对RA的诊断价值，并概述了肠道菌群与RA治疗药物之间的相互作用。

资讯来源

Ting Zhao #, Yuanyuan Wei # , Zhaohu Xie # , Zhaohu Xie, Qingshan Hai*, Zhaofu Li* and Dongdong Qin*, Gut microbiota and rheumatoid arthritis: From pathogenesis to

novel therapeutic opportunities. Frontiers in Immunology, 13:1007165. doi: 10.3389/fimmu.2022.1007165

一、肠道菌群在RA发病机制中的作用

1. 炎症因子和免疫调节

肠道相关淋巴组织中的先天免疫细胞构成了抵御外源性物质的第一道防线。肠道菌群紊乱可引发先天免疫细胞异常激活，导致促炎细胞因子增加，抗炎细胞因子减少。此外，具有促炎能力的肠道病原体可以通过先天免疫过度激活来重塑免疫环境，进而诱发适应性免疫系统的异常激活 ， 引发RA。

2. 肠屏障功能障碍

由肠上皮形成和维持的肠黏膜屏障起到隔离肠腔内有害物质，防止病原菌侵入的作用。RA患者的肠道完整性受损，导致微生物穿过肠道屏障进入肠道组织甚至循环系统。肠道菌群可促进局部组织的先天性和适应性免疫过度激活，并导致全身免疫失调。紊乱的肠道菌群会引发自身反应性细胞迁移到关节，导致局部关节炎症。自身反应性细胞激活巨噬细胞，促使炎性细胞因子大量产生，进而诱导成纤维细胞产生基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase)和细胞核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)，导致骨和软骨组织的破坏(图 1)。

3. 分子模拟

分子模拟指与自身肽具有序列同源性的病原体可能导致自身反应性T或B细胞的交叉激活，从而引发自身免疫。研究已证实，分子模拟是影响RA患者粘膜免疫耐受和全身免疫之间的重要机制之一。

4. 其他因素

肠道菌群组成可以改变性激素水平，影响RA的发生。性激素缺乏会增加肠道通透性，进而增加外周血中Th17细胞的数量和破骨细胞因子RANKL、IL-17和TNF-α的水平，促进骨吸收。此外，包括短链脂肪酸、血清素以及肠道中的植物酶等代谢物也会影响RA进展。

二、用于RA诊断的肠道微生物标志物

RA早期诊断对于减缓关节损伤至关重要。在早期RA患者中，普氏菌的丰度增加，而拟杆菌的丰度降低。将早期RA患者的肠道微生物群移植到无菌SKG小鼠中可诱发严重的关节炎。在RA活动期，嗜血杆菌属的含量减少，而唾液乳杆菌增加。此外，与非活动期RA 疾病状态相比，活动期RA患者的柯林氏菌和阿克曼菌属的相对丰度较高。因此，肠道菌群变化对RA严重程度具有重要影响，肠道菌群组成的变化可能作为RA诊断的标志物。

三、肠道菌群对药物疗效的影响

近年来，口服益生菌和粪便菌群移植作为RA的辅助治疗 方 法显示出良好的 效果 。此外，肠道菌群也通过改善疾病的抗风湿药(DMARDs)、中药(TCM)和处方以及调整饮食结构来发挥作用。

1. 肠道菌群的直接调节

益生菌可以通过产生抗生素和加强肠道屏障来缓解RA症状，调节免疫功能。佐剂性关节炎(AIA)大鼠口服干酪乳杆菌或嗜酸乳杆菌可减少炎症、血管翳形成和软骨破坏。 粪菌移植 可使肠道菌群正常化，改善RA症状。然而，关于 粪菌移植 在RA患者中疗效的临床研究较少。

2. 肠道菌群的间接调节

DMARDs可能间接影响和重塑肠道菌群的结构和功能，从而调节全身免疫。RA 患者胃肠道中的微生物差异可能部分决定了甲氨蝶呤的生物利用度。柳氮磺吡啶能减少总需氧菌、拟杆菌属和大肠杆菌，并增加芽孢杆菌的数量。依那西普治疗能增加大肠杆菌和志贺氏菌的丰度。羟氯喹治疗与肠道细菌丰富度和多样性增加有关。 除了治疗药物，膳食营养素也会影响肠道微生物群的组成和功能，可能对RA的预防和治疗产生重要影响。

四 结论

经过数十年的研究，肠道菌群在健康和疾病中的作用得到证实 ， 肠道微生物群失调与RA发展有关。肠道菌群的变化可以在RA发作之前发生，并与疾病 的进展 密切相关。肠道菌群组成分析也可以预测RA的易感性，已成为预测和控制RA发病率的有 效 方法。此外，人体肠道微生物群及其酶产物可直接和 /或 间接影响多种药物的生物利用度、临床疗效和毒性。同时，各种药物和活性成分也可使肠道微生物群的组成正常化来调节免疫细胞功能。越来越多的证据表明肠道菌群的靶向调节可以缓解RA。因此，基于患者微生物组谱的个性化治疗方法可以提高药物疗效、降低毒性风险并改善临床结果。

该研究工作得到了国家自然科学基金(31960178, 82160923, 81960863, 82160901, 81960870)；国家中医药管理局国家中医（类风湿关节炎）临床研究基地建设项目（国中医药科技函[2018]131号）；重大疑难疾病中西医临床协作试点项目（国中医药办医政发[2018]3号）；云南省中医（风湿病）临床医学研究中心项目 (202102AA310006)；云南省王庆国专家工作站建设项目（202005AF150017）；云南省应用基础研究项目（2019FA007），云南中医药大学高层次人才科研项目（2019YZG01）； 云南省万人计划青年拔尖人才（YNWR-QNBJ2019-235）等基金的支持。