观点 | 免疫调节型ADC，将成为自身免疫疾病治疗的新利器

▎本文由映恩生物投稿（略有删减）

从2000年第一款抗体偶联药物（ADC）获批用于急性髓性白血病的治疗以来，经过二十多年探索和研发，至今已有14款ADC药物成功获批用于肿瘤临床治疗。 2022年8月，FDA宣布，加速批准阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的抗体偶联药物Enhertu，使其成为用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的首款HER2靶向疗法，这更进一步证实了ADC药物在肿瘤治疗中的优异疗效。

我们不禁会问，ADC这一新兴的治疗手段，是否可以同样造福于非肿瘤领域的自身免疫性疾病患者？

▲ADC发展史（截图来源：参考资料[1]）

1

自免疾病的发病机制和治疗现状

免疫系统是生物进化中所产生的抵御外来物质侵害和维持自身稳态的调节机制。通过免疫细胞和效应因子两者的协同作用来实现其特定的调节功能。然而，对机体自身的调节失衡会导致免疫耐受的丧失和自身免疫疾病的发生。自身免疫疾病正是一类以局部或全身异常免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，主要包括类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎（JIA）、非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-AxSpA）、银屑病、银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC） 、系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎（LN）、多发性硬化（MS）、支气管哮喘等。

作为危害人类健康和生活质量的一大类疾病，自身免疫性疾病影响了世界上5%~10%的人口。然而对于这一大类近两百多种疾病，现有的治疗手段却很有限。

其中，糖皮质激素作为一种基础的治疗方案，具有广谱的抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用，被广泛的使用于各种自身免疫性疾病的治疗中。然而，这类产品伴随药理作用而来的不良反应往往难以避免。高剂量或者长时间的激素类药物使用会抑制免疫系统，造成细菌、真菌或病毒感染；会升高血压血糖，引起慢性高血压、糖尿病等；会造成代谢紊乱，引起向心性肥胖（俗称“满月脸”、“水牛背”等）；会升高眼压，引起青光眼；会促进胃酸分泌，引起胃溃疡。

近年来，靶向制剂的出现也为自免疾病患者带来了更多治疗选择。自身免疫疾病发病机制复杂，涉及免疫细胞、炎症细胞因子和细胞内信号分子的异常激活。虽然每种自身免疫性疾病的病理生理机制不同，但几种常见的炎症因子使用相同的信号通路。因此，出现了通过小分子或者生物制剂靶向抑制这些免疫治疗靶点，从而治疗自身免疫疾病。

小分子靶向治疗药物以JAK通路抑制剂（JAKi）为代表，通过抑制细胞因子传导通路来达到免疫抑制的效果。过度激活的免疫细胞分泌炎症因子，炎症因子通过与其同源受体结合来转导炎症信号，一旦与炎性细胞因子结合，受体就会激活 JAK 家族蛋白以诱导 STATs 的磷酸化、二聚化和核移位，STATs 的基因转录促进细胞增殖和分化以及多种炎症介质的产生，进一步加剧自身免疫性炎症。JAK抑制剂在多种自身免疫疾病上验证了良好的治疗效果，已广泛用于风湿性关节炎等疾病的治疗。但尽管JAKi避免了糖皮质激素的系统性副作用，但其广泛的免疫抑制效果却加大了感染和致癌的风险系数。

生物靶向治疗药物，尤其是抗体药物的出现，为免疫疾病治疗带来了新的途径。抗体具有高特异识别靶点的精准性，长半衰期的长效性，使得其具备有小分子不可比拟的优点。修美乐（阿达木单抗）作为抗体药的成功代表，连续数年蝉联全球药物销售的桂冠。由于大部分自身免疫疾病致病机理复杂，不是由单一因素所导致，抗体药物针对单一靶点的精准特性同时也成为了它不能广泛抑制多个致病因素的短板。对于单一使用抗体药物进行的自身免疫治疗，往往疗效有限，需要和小分子药物协同进行，且长期治疗会产生药物耐受。

此外，仍有很大一部分的自身免疫性疾病没有获批的治疗药物。因此，无论是研究机构还是各大药企都在寻找更加高效、安全、低毒副作用的自身免疫疾病治疗方法。

2

免疫调节型ADC能否成为新利器？

面对自免疾病大量临床未满足的需求，ADC能否施展拳脚？研究表明，大部分自 身免疫疾病的产生， 是由于患者免疫系统活化与抑 制的免疫平衡失调，从而导致过度活化的免疫细胞或者过表达的炎症因子带来了对自身组织和器官的损害。 因此，帮助患者重新找回免疫平衡，是治疗的关键。 而免疫调节型ADC一方面能够抑制免疫过度激活，另一方面能够避免系统性的免疫抑制，因此 能够达到精准调节免疫平衡，有望成为更加高效、安全、低毒副作用的自身免疫疾病治疗方法。

回顾肿瘤治疗ADC的发展历程，ADC技术的发展，使得抗体偶联小分子药物用于自身免疫疾病治疗成为可能。在ADC的初始发展阶段，由于连接子的稳定性不足，使得有效载荷（payload）在非肿瘤环境断裂释放，带来了血液毒性等毒副作用。随着偶联技术的发展，使用更加稳定连接子大大提升了药物在外周的稳定性，降低了药物的非靶点毒性。而抗体药物的发展，在经历由嵌合抗体，人源化抗体到全人源抗体的迭代后，不但抗体药物的特异性提高，生物学功能增强，更进一步大大降低免疫原性。这些都为提升安全性、减少副作用和长期用药提供了必要的技术基础。

类似于抗肿瘤ADC药物，免疫调节型ADC通过抗体部分与靶点结合，能够实现精准的药物递送，从而降低有效载荷对非靶点正常器官的副作用。不同于抗肿瘤ADC药物抗体的单一递送功能，免疫调节型ADC的抗体部分除了发挥靶向递送外，本身就具有调节靶点的疾病治疗效果。另外，免疫调节型ADC与抗肿瘤ADC靶向杀伤恶性细胞不同，其有效载荷需要对免疫系统的精准调控，因此有效载荷除了强效外，还有诸多要求（详见“新一代免疫调节型ADC的研发思路”部分）。

已有研究表明，将糖皮质激素类药物偶联到治疗性抗体所获得的免疫ADC，能精准地发挥抗体和激素类药物的效果，为自身免疫疾病治疗带来新的途径。免疫调节型ADC取长补短，在发挥抗体药物阻断和调控功能的同时，利用抗体高特异的靶向识别功能，将糖皮质激素递送到需要调控的效应细胞。靶点介导的内吞则进一步把ADC递送到细胞内部，降解释放出糖皮质激素有效载荷实现对炎症部位细胞信号和转录的广泛调控。

基于此概念， 艾伯维（AbbVie） 以阿达木单抗（修美乐）为基础，开发出TNFa抗体偶联糖皮质激素的免疫ADC分子ABBV-154和ABBV-3373。作为新一代的TNFa靶向治疗药物，在临床前动物模型中，ADC与抗体治疗相比，在关节炎动物模型表现出了更好的治疗效果。与糖皮质激素治疗相比，其在急性超敏反应模型中对骨损伤标志物P1NP的改变更小，对下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴的内分泌影响更低。目前，这两款产品针对类风湿关节炎，风湿性肌痛和克罗恩病等适应症开展的研究已进展至2期临床阶段。

在针对类风湿关节炎的临床2期试验M16-560研究中，与修美乐相比，ABBV-3373有效降低了疾病活动，同时没有显示出系统性糖皮质激素作用。统计比较的结果显示：与预先指定的历史阿达木单抗平均值（-2.13）相比，ABBV-3373治疗组从基线至第12周主要终点DAS28-CRP变化差异更大（-2.65，p=0.022）。与合并了试验数据和历史数据的阿达木单抗相比，ABBV-3373与基线至第12周DAS28-CRP有更大改善相关的概率为90%。此外，对治疗12周期间血清皮质醇水平的评估表明，ABBV-3373没有表现出系统性糖皮质激素作用。试验中， ABBV-3373的总体不良事件（AE）发生率低于阿达木单抗（分别为：35%[n=11] vs 71%[n=12]）。这一临床试验结果有力地说明了针对自身免疫疾病开发免疫ADC的可行性。

3

新一代免疫调节型ADC的研发思路

回顾历史，免疫调节型ADC的概念已得到初步验证；继往开来，如何研发新一代免疫调节型ADC仍然存在挑战。例如：如何优选高效、安全、疗效持久的有效载荷，以提升免疫ADC的疗效和降低副作用？如何针对适应症，选择合适的靶点和抗体? 如何高效地完成免疫ADC药物的CMC和临床开发？

在2022年多个行业大会上，映恩生物公司介绍了其新一代DIMAC免疫调节型ADC的开发思路。

在有效载荷设计方面，首先，由于ADC药物精准靶向的特点，要求有效载荷的活性要强于传统的激素类小分子；其次，由于ADC药物给药频次低的特点，要求有效载荷具备长效的作用特点，在糖皮质激素受体上的作用时间要长于传统的激素类小分子；最后，为了最大限度地减少激素类药物对于全身其他脏器的副作用，要求有效载荷具备在人体内被快速清除的机制。

在靶点和抗体选择方面，要求靶点本身对于自身免疫疾病的发病和发展具有驱动作用，而抗体在具备高度的靶点选择性的同时，同时需要具备对靶点功能的调节作用和对自身免疫疾病的治疗效果。

站在新一代ADC技术平台的浪潮上，映恩生物朱忠远博士表示：“要想让ADC技术在自免疾病大放异彩，我们不仅要持续在现有技术基础上沉淀新一代ADC技术、萃取放大其应用范围，同时坚持‘独行快、众行远’的精神、加强与行业内优秀的CRO/CDMO公司合作，互通有无，建立更加完善的ADC药物研发生态圈。”

参考资料：

[1]Fu, Z., Li, S., Han, S. et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Sig Transduct Target Ther 7, 93 （2022）. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7

[2] Goess C A , Stoffel R H , Li X , et al. Design and Development of Glucocorticoid Receptor Modulators as Immunology Antibody–Drug Conjugate 有效载荷s[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2022(65-6).

本文来自于映恩生物，医药观澜已获得映恩生物授权发布。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。