2023 V1 NCCN CLL/SLL指南更新，泽布替尼成唯一被CSCO和NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂

2022年8月，美国国家综合癌症网络（NCCN）公布了慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）2023年的V1版。此次更新中，新一代BTK抑制剂泽布替尼地位进一步提升，成为唯一获得中国临床肿瘤学会（CSCO）和NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂。NCCN指南作为我国CLL/SLL诊疗参考的重要指南之一，其更新备受领域临床医生关注。为此，医脉通特邀南京医科大学第一附属医院徐卫教授聚焦指南治疗部分更新，探讨CLL/SLL治疗的思考，展望未来治疗之道。

推陈出新：2023 V1

NCCN CLL/SLL指南更新要点1,2

最新版本2023.v1较2022.v3版本相比，CLL/SLL治疗的更新可概括为以下3点：

更新一：无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的治疗推荐分类：删除年龄和合并症等限定词

删除了年龄和合并症等限定，对治疗方案进行重组，患者仅通过无del(17p)/TP53突变分层因素组织治疗方案。

更新二：BTK抑制剂泽布替尼推荐地位提升、有限治疗方案推荐地位提升，免疫化疗地位下降

• 在无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的一线治疗中，优先推荐方案中BTK抑制剂泽布替尼从2A类推荐调整为1类推荐。

• 免疫化疗推荐地位进一步下降，FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）从其他推荐方案调整为“某些情况下使用”（考虑用于年龄＜65岁且无明显合并症且伴有IGHV突变的CLL患者）；并在其他推荐中删除了苯丁酸氮芥、利妥昔单抗(R)、FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）等免疫化疗方案。

• BCL-2抑制剂维奈克拉+奥妥珠单抗的推荐从2A类调整为1类；并在其他推荐方案中增加伊布替尼+维奈克拉作为2B类推荐。

• 在无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的二线或三线治疗中，增加维奈克拉+奥妥珠单抗作为2A类推荐用于特定条件下的再治疗（既往用于一线治疗，缓解一段时间后复发）；同时删除苯丁酸氮芥+利妥昔单抗、阿仑单抗±利妥昔单抗、苯达莫斯汀、利妥昔单抗+伊布替尼等免疫化疗方案。

• 有del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的一线治疗中，增加伊布替尼+维奈克拉作为2B类推荐；二线及后续治疗，由于临床使用和可及性有限，移除了奥法木单抗。

更新三：第一代BTK抑制剂的全线治疗推荐调整

第一代BTK抑制剂伊布替尼在CLL/SLL的全线治疗中均从优先推荐移至其他推荐方案。新一代BTK抑制剂泽布替尼和阿可替尼仍为优先推荐。

图1 2023.v1较2022.v3版本治疗更新

追因溯源：

新一代BTK抑制剂泽布替尼推荐地位提升

泽布替尼是我国自主研发的结构优化的新一代BTKi，具有更精准的靶点选择性，脱靶效应更低，从而降低了房颤、感染、皮疹、出血等不良事件的发生风险，在既往的研究中泽布替尼也显示出良好的疗效和可靠的安全性。

本次NCCN指南更新，泽布替尼治疗CLL/SLL获得全面优先推荐，主要是基于SEQUOIA研究和ALPINE研究的结果。

SEQUOIA研究是一项随机、多中心、全球性III期临床研究，其队列1纳入479例无del(17p)的初治CLL/SLL患者，旨在评价泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案的疗效和安全性，其结果2022年8月发表于The Lancet Oncology。其结果显示，中位随访26.2个月时，两组均未达到独立审查委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（PFS）；24个月时，泽布替尼组和BR组IRC预估的PFS率分别为85.5%、69.5%；与BR相比，泽布替尼组PFS显著提高（HR=0.42，95% CI:0.28~0.63；双侧P<0.0001）（图2）3。

安全性方面，最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，泽布替尼组较BR组发生率更低（11% vs.51%）；泽布替尼组的严重不良事件也较少(37% vs. 50%)。

图2 SEQUOIA研究：IRC评估的PFS

ALPINE研究是一项全球、随机、III期研究，纳入625例复发难治性（R/R）CLL/SLL，头对头比较泽布替尼与伊布替尼的疗效和安全性。结果显示，泽布替尼显著提高客观缓解率（ORR）（78.3% vs. 62.5%，双侧P值=0.0006）（图3）；泽布替尼组12个月PFS率显著提高（94.9% vs 84.0%，P=0.0007），并降低60%疾病进展风险（HR=0.40 (95% CI: 0.23-0.69); P=0.0007）（图4）4。

安全性方面，泽布替尼组心房颤动或扑动事件的发生率更低（2.5% vs. 10.1%,P=0.0014），大出血（2.9% vs. 3.9%）、因不良事件导致的停药率（7.8% vs. 13.0%）等不良事件的发生率也较低。

图3 ALPINE研究：研究者评估的ORR

图4 ALPINE研究：研究者评估的PFS

后来居上：泽布替尼获CSCO及NCCN指南双重优先推荐

其实，在2022年CSCO指南中，泽布替尼治疗CLL获得全面I级推荐（图5）5。本次NCCN指南更新，进一步使泽布替尼成为CLL治疗中唯一获得CSCO及NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂。

图5 2022 CSCO淋巴瘤诊疗指南更新

专家点评

徐卫教授

南京医科大学第一附属医院

近些年，随着靶向药物的不断涌现、研究数据和临床经验的不断积累，BTK抑制剂在CLL/SLL治疗上的疗效逐步得到证实，其治疗地位不断提升。多项III期研究证实BTK抑制剂在整体CLL人群中的获益，不受年龄和合并症限制，基于此本次指南更新删除了年龄和合并症等限定，对治疗方案进行重组。其次，在本次NCCN指南更新中可以明显看到，免疫化疗地位普遍下降，删除了苯丁酸氮芥、利妥昔单抗、FR等治疗方案。值得一提的是，一线无del(17p)/TP53突变患者的治疗中，我国自主研发的新一代BTK抑制剂泽布替尼由“2A类推荐”提升至“I类优选推荐”，而第一代BTK抑制剂移出了优先推荐，这一更新或将改变BTK抑制剂的应用格局。

专家简介

徐卫 教授

• 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、主任医师、博士生导师

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

• 中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

• 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

• 中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

• CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

• 中国女医师协会血液专委会常委

• 江苏省医学会血液学会副主委

• 江苏省医师协会血液病医师分会副会长

• 江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

• 江苏省抗淋巴瘤联盟主委

• 江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

• 南京市血液学会副主委

1. NCCN Guidelines. CLL/SLL. V3.2022.

2. NCCN Guidelines. CLL/SLL. V1.2023.

3. Tam CS, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1031-1043.

4. Hillmen P, et al. 2021 EHA Abstract LB1900.

5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2022版CSCO淋巴瘤诊疗指南.

编辑：SXJ

审校：Janet

排版：小园

执行：游士