10岁男孩双眼上翻、口吐白沫，最后查出竟是罕见病

*仅供医学专业人士阅读参考

抽搐和肌无力，癫痫还是脑炎？真有这么简单吗？

诊室来了一位13岁的男孩郭某，刚一进门我就注意到了他瘦小的身材。男孩家属说到，孩子从10岁开始频繁出现头痛及抽搐，经常感觉四肢无力，在学校体育课也上不了。此次就诊是因为随着年龄增大，病情并未好转，反复的抽搐已经严重影响了正常生活。

来看这个病例

患者，男，13岁，学生。

主诉：发作性头痛，抽搐伴四肢无力3年。

现病史：患者3年前感冒发热后出现头痛，表现为右侧颞部胀痛，伴有发作性肢体抽搐，双眼上翻，上肢屈曲，下肢伸直，口吐白沫，约10分钟左右缓解。 当地医院曾诊断“病毒性脑炎”，给予抗病毒、降颅压、激素、保护胃黏膜等对症治疗，症状无明显缓解。 患者自幼身材矮小，体力较差，10岁后体力下降更加明显，常述四肢无力，不能跑步及上楼梯，易疲劳。

家族史：其小姨20岁起经常发作性不认识人，不言语。有1弟，有类似病史。

体格检查：少年男性，神志清、精神差，双瞳孔等大等圆，光反射灵敏，眼球活动可，无眼震及复视，四肢肌张力低，双上肢肌力3级，双下肢肌力3-级伴有肌萎缩，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，病理征未引出，深浅感觉正常，共济查体不合作。

辅助检查：

• 血尿便常规化验无明显异常。

• 血清乳酸脱氢酶（LDH）升高（319U/L），肌酸激酶（CK）升高（412U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）稍高（5.6ng/ml），低血钾（2.9mmol/L）。

• 乳酸：4.15mmol/L（静息），17.11mmol/L（运动15min），15.02mmol/L（休息10min）。

• 颅脑MRI：右侧颞顶叶及双侧枕叶大片状长T1长T2信号，累及灰白质。FLAIR为高信号，DWI示右侧颞、顶枕叶为高信号，右侧侧脑室受压变形移位，中线结构左移，左侧脑室后角略扩大。

图1：患者颅脑MRI

• 心电图及心脏彩超：未见明显异常。

• 肺功能：轻度限制性肺通气功能障碍。

• 考虑患者有肌肉症状，给予患者肌肉组织病理染色。

图2： 患者肌肉病理表现

结果： 肌纤维大小中度不等，可见大量破碎红纤维（RRFs），可见COX酶活性缺失纤维及破碎蓝纤维（RBFs），可见数条典型的SDH强反应血管（SSVs）。

• 结合患者临床表现及肌肉组织病理染色，考虑患者线粒体病可能性大，给予基因检测。

图3：患者基因测序结果

结果： 患者携带mt-tRNALeu（UUR）m.A3243G突变，突变率为血61.1%，尿88.1%，口腔黏膜66.3%。

最后诊断：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）。

易被误诊的一种线粒体病

一

定义

MELAS是研究相对较多的线粒体病之一，是由于线粒体DNA（mtDNA）或核基因突变所致的一种反复发作性或慢性进行性临床综合征。该病以皮质和基底节损害为主，血乳酸升高及卒中样的发作是主要的临床特征。

二

病因与发病机制

我们知道，蛋白编码区的突变仅会影响某种蛋白，但tRNA编码区的突变则会影响几乎线粒体内所有的自身合成的蛋白质。

1990年Goto等证实80%的MELAS患者是由于tRNALeu（UUR）基因的A3243G点突变。mitomap网站显示，目前发现可致MELAS表型的致病性突变已有30多种，多位于编码tRNA和编码复合体I的基因。

三

临床表现

▎发病年龄：

mtDNA突变存在异质性和病理性阈值效应，因此，MELAS可于任何年龄发病，但多在40岁之前发病。患者在首次发作前精神运动发育正常，临床表现多样。

▎主要症状：

主要的卒中样症状为癫痫发作、剧烈头痛、视觉症状（偏盲或全盲）、听力减退、智能减退、精神症状、偏瘫等，上述症状可在数天或数月内完全恢复或遗留有癫痫、认知障碍、精神异常等症状。

其他伴随症状有矮小、发作性头痛和（或）呕吐、智能低下、感音性耳聋、不耐受疲劳、共济失调、眼外肌麻痹、周围神经病等。

MELAS综合征患者多合并有其他脏器损害，如内分泌系统、心血管系统、消化系统等。因此，应及早诊断并启动治疗，血清和脑脊液的乳酸增高对线粒体病的诊断极为重要。

四

诊断要点

▎1. 家族史：母系遗传的家族史，或母亲有糖尿病、耳聋病史。

▎2. 生化检验：

• 一般化验常有高乳酸血症，脑脊液蛋白、乳酸升高。

• 尿有机酸分析琥珀酸盐、延胡索酸盐等代谢中间产物可升高。
  

• 血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析多无明显异常，一些患者丙氨酸、乙酰肉碱增高，游离肉碱降低。
  

▎3. 影像学检查：

肌 肉组织病理检查RRF、RBF、SSV和COX酶缺失是诊断MELAS综合征的重要病理学依据。 但肌肉活检正常并不能排除线粒体脑肌病，还要密切联系临床，需借助临床、随访或基因检测。

神经影像学检查可为MELAS综合征的诊断提供重要的线索：

• CT双侧基底节的钙化（50%），局限于脑叶皮质（特别是枕叶、颞叶、顶叶），又不符合大血管分布的梗死样低密度灶，要高度警惕MELAS的可能。

• 颅脑MRI的卒中样病灶急性期在T2及FLAIR像上呈高信号，皮质受累程度明显重于皮质下白质，病灶通常会随着时间的推移体积缩小或消失，或引起局部脑萎缩，在亚急性期皮质病灶在T1像可以呈现高信

• 再次发作时会发现旧的病灶消失而在其他脑区又出现类似的卒中样的病灶，这种现象称为迁徙性卒中。受累区域的ADC值可高（血管源性水肿）、可低（细胞毒性水肿），主要取决于病变区域血管源性水肿和细胞毒性水肿各自的严重程度。

• 急性期MRS显示高乳酸峰。

▎7. 基因诊断：

MELAS相关线粒体基因热点突变分析或mtDNA的全长测序，可发现与MELAS表型相关的致病性或可能致病性突变。必要时采用高通量测序检测POLG基因或线粒体病相关的核基因。用于基因诊断的样本优选尿沉渣细胞、口腔黏膜脱落细胞、毛囊细胞和肌肉细胞等体细胞，后选外周血白细胞。

五

治疗

MELAS药物治疗主要为补充电子传递链所需的辅酶或中间产物、超氧自由基清除剂、促进线粒体分裂融合、血管扩张药物以及对症药物（抗癫痫和头痛）。

需注意的是，MELAS患者禁止使用丙戊酸钠、乳酸林格氏液、苯巴比妥、二甲双胍及曲普坦。

参考文献：

[1]Goto Y, Horai S, Matsuoka T, et al. Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes(MELAS)：a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation. Neurology,1992,42:545-550

[2]Seed LM, Dean A, Krishnakumar D. Molecular and neurological features of MELAS syndrome in paediatric patients: A case series and review of the literature. Mol Genet Genomic Med 2022 07;10(7)

[3]中国线粒体病协作组.中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识.中华神经科杂志.2020;53;171-178

[4]Koenig MK, Emrick L, Karaa A et al. Recommendations for the Management of Strokelike Episodes in Patients With Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes.JAMA Neurol 2016 May 01;73(5)

本文来源：医学界罕见病频道

本文作者：Liny

责任编辑：向宇

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