融资超亿美元，辉瑞、拜耳等支持的初创计划开发细胞疗法3.0

9 月 15 日，细胞疗法初创公司 Capstan Therapeutics 宣布完成 A 轮融资并正式走出隐匿模式。完成 A 轮融资后，该公司募集的资金达到了 1.65 亿美元，其中包括 1.02 亿美元 A 轮融资和 6300 万美元种子轮资金。

种子轮融资由诺华风险基金和奥博资本领投，RA Capital 和 Vida Ventures 跟投。本轮融资由辉瑞风险基金领投，拜耳、礼来、BMS 以及 Polaris Partners 跟投。值得一提的是，Capstan Therapeutics 的种子轮投资方均加入了新一轮的融资。

▲图 | Capstan Therapeutics 融资纪录（来源：CB Insights）

Capstan Therapeutics 于 2021 年初落地费城，专注于开发体内细胞工程疗法。完成融资后，这家公司计划推动在患者体内生产的 CAR-T 疗法走向临床研究。

“Capstan Therapeutics 的目标是通过对细胞进行靶向体内重编程来开发一种新的临床治疗范式。我们的创始科学和运营团队正在推进临床项目，将在 CAR 疗法领域数十年的突破性经验与 mRNA 递送技术的最新进展结合起来。”Capstan Therapeutics 的总裁兼首席执行官 Laura Shawver 博士说。

Laura Shawver 拥有超过 20 年的管理经验，曾在多家上市公司和生物技术公司的董事会任职。她曾担任 Silverback Therapeutics 的首席执行官和 Synthorx（已被赛诺菲收购）的总裁兼首席执行官。

宾大分拆，计划开发细胞疗法 3.0

Teefib Bio 是一家从宾夕法尼亚大学分拆出来的衍生公司，主要开发 CAR-T 细胞治疗纤维化疾病。后续这家初创公司扩展了技术和疾病范围，并于 2021 年改名为 Capstan Therapeutics 运营。

该公司的核心技术是体内细胞的设计和改造，通过注射包裹 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP）靶向 T 细胞表面的糖蛋白 CD5，设计的 mRNA 可以在体内诱导 T 淋巴细胞转化为瞬时存在的治疗性 CAR - T 细胞。据外媒披露，该公司把这种方式称之为基于 mRNA 策略的第三代细胞疗法，或者细胞疗法 3.0。

而 Capstan Therapeutics 的精准体内细胞疗法技术建立在科学创始人在 mRNA 和细胞治疗领域的研究基础之上。

Capstan Therapeutics 的科学创始人包括“CAR-T 之父”Carl June、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院首席科学家 Jonathan Epstein、Haig Aghajanian 以及 mRNA 技术奠基性人物 Drew Weissman。其中，Carl June 在细胞工程化改造和设计领域经验颇深，Drew Weissman 在 mRNA 和靶向 LNP 技术上开发经验丰富，Jonathan Epstein 和 Haig Aghajanian 更集中在临床前转化研究，Haig Aghajanian 现在也是该公司的研发副总裁。

▲图 | 公司部分团队成员（来源：Capstan Therapeutics 官网）

几位科学创始人发表了一些具有里程碑意义的研究，为 Capstan Therapeutics 开发并推进非病毒体内 CAR-T 疗法进入临床进行了临床前概念验证。

2019 年，Haig Aghajanian 和 Jonathan Epstein 等在 Nature 上介绍了体外生产的 CAR-T 细胞疗法靶向 FAP（成纤维细胞活化蛋白，与纤维化相关的靶点）的临床前应用，研究发现 T 细胞过继疗法可显著减少小鼠损伤后心脏纤维化、促进功能恢复。

随后，在 2022 年 1 月，科学创始团队在 Science 上介绍了一种可在体内瞬时生成的 CAR-T 细胞疗法，这种方式将身体本身变成了一个可以选择性重编程 T 细胞的工厂。即无需将 T 细胞取出体外，通过 LNP 递送到体内的 mRNA 重编程 T 细胞，将其转化可以攻击心脏成纤维细胞的 CAR-T 细胞（FAP-CAR-T 细胞）。在研究中，瞬时产生的 CAR-T 细胞明显减少小鼠心脏的纤维化，并恢复了心脏的大小和功能。

（来源：Science）

当时，研究团队表示会持续推进基于 mRNA 瞬时生产的 CAR-T 细胞疗法进入临床。完成本轮融资后，该公司也为开发体内工程化细胞疗法积累了充足的资金。

根据官方披露的信息，成立近 2 年的 Capstan Therapeutics 拥有 45 名员工，其中包括 Kite Pharma 的前首席科学官 Adrian Bot 以及在 LNP 领域经验丰富的首席技术官 Priya Karmali。此外，该公司还增加了位于圣地亚哥的工厂，最开始的办公地点是在费城。

布局两大治疗路线，正在推进 IND 工作

Capstan Therapeutics 正在将科学创始人开发的体内生产细胞方式开发成一种平台型技术（in vivo engineering）。该技术由三个相互联系的部分组成，分别是：非病毒递送系统、细胞类型特异性靶向分子以及针对疾病的有效载荷设计。

▲图|技术平台（来源：Capstan Therapeutics 官网）

其中，第一部分是利用 LNP 作为递送系统，第二部分是将抗体或抗体片段功能化整合到 LNP 表面，开发出具有靶向性的脂质纳米颗粒 (tLNP)，从而精确递送有效载荷；第三部分是设计并开发编码嵌合抗原受体 (CAR)、基因编辑系统和其他治疗性蛋白质的 mRNA。

官网显示，这一平台技术具有一些潜在优势，包括可重复给药和与药物相似的药代动力学特点，可大量生产 CAR-免疫细胞，并根据适应症调整安全性和有效性评价。

研究团队称，本次筹集的资金会用于进一步开发和优化技术平台以其三个模块各自的功能。

根据官方资料介绍，基于 in vivo engineering 技术，Capstan Therapeutics 正在开发两种不同的治疗方式，一是工程化免疫细胞治疗；二是靶向病变细胞（基因编辑治疗），通过将 mRNA 编码的基因编辑系统递送到病变细胞，然后通过“修改”病变细胞的 DNA 治疗遗传疾病。

▲图|两种治疗路线（来源：Capstan Therapeutics 官网）

该公司指出，正在将新型工程细胞疗法（基于 mRNA 的 CAR-T 细胞治疗和基因编辑治疗）应用于对肿瘤、自身免疫性疾病、纤维化以及单基因血液遗传疾病中。

Laura Shawver 在通稿中进一步指出，当前的主要目标仍然是推进这种治疗方式进入临床试验阶段，正在不断优化技术平台模块，尽快确定主要候选管线并推进 IND 工作。

体内细胞制造方法有望增加细胞治疗可及性

CAR-T 细胞疗法被视为最具创新性的基因疗法之一，也是一种已被证实的癌症有效治疗手段。当前全球共获批上市 7 款 CAR-T 疗法，国内上市 2 款产品，均为自体产品。

自体 CAR-T 产品需要从体内提取自身 T 细胞，在体外修饰加工，扩增，然后回输体内治疗等。这一过程制备周期长，CAR-T 整个制造周期约为 2～4 周，且制备工艺复杂、个性化定制，因此制备成本也比较高。根据相关报道，国内上市的两款 CAR-T 价格也超过 120 万人民币。

在此背景下，学术界和产业界都在探索提高细胞治疗可及性的方式，包括同种异体细胞疗法，以人体作为生物反应器直接生产CAR-T细胞等。

其中，在体内生产制造 CAR-T 也被视为一种极具前景的方式。以上文提到基于 mRNA 生产 CAR-T 细胞为例，研究团队指出这种方式只需一次注射，就能在体内大量生成 CAR-T 细胞疗法，很大程度上有望解决体外CAR-T 疗法工艺复杂、周期长、价格高昂等难题。

（来源：Science）

从适应症来看，CAR-T 细胞在血液瘤治疗上表现亮眼，已上市产品的适应症也均为血液瘤。而体内制造方式也为扩展适应症提供了新思路。发表在 Science 上的观点文章也表示：“研究中的发现为使用瞬时 CAR-T 细胞疗法提供了基本证据，也证明了 CAR-T 细胞疗法应用于肿瘤之外的适用性，为将免疫疗法扩大到更多存在未满足临床需求的疾病领域提供了支撑。”

上文提到，这种新型的 CAR-T 细胞已经对心脏纤维化进行了很多早期概念验证工作，这也是细胞治疗拓展的一个新“阵地”。Haig Aghajanian 在一次演讲中也指出，体内生产 CAR-T 的方式对多种疾病有治疗潜力。从纤维化的病理学影响观察，CAR-T 对受纤维化影响的肺部、肝脏以及肾脏疾病有治疗潜力，还可能用于代谢性疾病、细胞衰老以及与年龄相关疾病等领域。

今年 5 月，环形 RNA 公司 Orna Therapeutics 公布了一项结合环形 RNA 分子 oRNA 和定制化 LNP 在患者体内生产 CAR-T 细胞疗法的临床前研究，展示了这种新型细胞疗法在肿瘤和杜氏肌营养不良症 (DMD) 上的临床前工作。

另一方面，Haig Aghajanian 还提到体内生产细胞疗法的方式适用于靶向不同的细胞。研究团队已经尝试利用 CD4/CD5 抗体靶向泛 T 细胞或 T 细胞亚群。不限于 T 细胞，这种方式可以潜在靶向多种免疫细胞亚群，包括 NK 细胞、单核细胞、巨噬细胞和 T 调节细胞，还可以靶向造血干细胞。

“创新正在增加细胞疗法的可及性，更广泛地说，患者能够更便捷接受成本更低的治疗。我对此非常兴奋，未来，体内制造方式有望让细胞疗法成为更多患者的选择。”Laura Shawver 说。