2022 ESMO｜张频教授：DAWNA-1研究随访数据更新，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者持续获益且安全性可靠

随着随访时间延长，达尔西利联合氟维司群获益持久且不良反应可控易管理。

万众瞩目的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已于当地时间9月9日拉开序幕。本次ESMO大会中，由中国医学科学院肿瘤医院张频教授作为第一作者报道的DAWNA-1研究（229P）以壁报形式公布最新数据 [1] ，中国“达”案再次荣登国际舞台，彰显中国学者智慧和中国原研药风采，并且再一次凸显达尔西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗价值。“医学界”非常荣幸地邀请到张频教授，第一时间对DAWNA-1研究进行深入解读，以飨读者。

入组患者更贴近中国诊疗现状，总人群及各亚组PFS均获得持续获益

DAWNA-1研究是一项由徐兵河院士牵头的达尔西利联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验。基于其中期分析的惊艳疗效，达尔西利于2021年12月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-的复发或转移性乳腺癌患者。

图1. DAWNA-1研究最新数据壁报展示

本次ESMO大会更新了DAWNA-1研究的最新随访数据。研究结果显示，截至2022年3月25日，达尔西利组和安慰剂组中位随访时间分别为25.2个月和24.5个月。两组的中位PFS分别为16.6个月和7.2个月。与安慰剂相比，达尔西利可降低患者的疾病进展或死亡风险50%（HR=0.5，95%CI 0.39-0.65，单侧P＜0.0001）。

图2. 研究者评估的中位PFS

另外，两组至后续首次化疗的中位时间分别为24.0个月和11.8个月（HR=0.61，95%CI 0.46-0.82，单侧P=0.0005），表明达尔西利联合内分泌治疗能够推迟患者后续接受化疗的时间，大大改善患者的整体生活质量。

图3. 至后续首次化疗的中位时间

研究者评估的肿瘤反应指标结果同样倾向于达尔西利组。两组客观缓解率（ORR）分别为35.7% vs 23.3%；临床获益率（CBR）分别是74.3% vs 52.5%，意味着2/3的患者能从达尔西利联合氟维司群治疗中获益；中位缓解持续时间（DoR）分别为20.8个月和10.2个月，达尔西利组缓解时间延长1倍。与中期分析结果相比，达尔西利组ORR、CBR和DoR也随着用药时间有所提高或延长。

张频教授强调，本次更新中还包括DAWNA-1研究的亚组结果。在绝经前（含围绝经期）患者中，达尔西利组中位PFS为18.7个月，较安慰剂组显著延长9.3个月，降低疾病进展或死亡风险45%（HR=0.55，95%CI 0.37-0.82，单侧P=0.0015），较中期分析有更确切的获益。在绝经后患者中，达尔西利组中位PFS为15.7个月，较安慰剂组显著延长10.2个月，降低疾病进展或死亡风险56%（HR=0.44，95%CI 0.31-0.62，单侧P＜0.0001）。此外，无论患者是否合并内脏转移，均能从达尔西利联合氟维司群治疗中获益（合并内脏转移：HR=0.54，95%CI 0.39-0.74；非内脏转移：HR=0.46，95%CI 0.30-0.71）。

图4. 绝经前（上）和绝经后（下）

患者中位PFS获益

由此可见，与氟维司群单独治疗相比，达尔西利联合氟维司群能够提高PFS绝对获益达9.4个月，并且治疗“后效应”可观，推迟了患者后续接受化疗的时间，改善其整体生活质量。ORR、CBR和DoR等评估结果同样优异。同时，无论患者绝经与否、是否合并内脏转移均能从联合治疗中获益显著。

在谈到DAWNA-1研究亚组获益的临床意义时，张频教授分享了她的观点：

1. “相较于国外人群，中国乳腺癌患者中绝经前患者占比较高。确诊时患者是否绝经其治疗方案有所差异，绝经前患者治疗方案通常为卵巢功能抑制剂联合内分泌药物，绝经后患者直接使用内分泌治疗药物，因此，CDK4/6抑制剂联合氟维司群在这两类患者中的临床效果是否存在差异也是临床医生的困惑之处。DAWNA-1研究中纳入了44%的绝经前患者，研究结果提示无论患者是否绝经均能从达尔西利联合氟维司群治疗中有明确获益，解决了临床应用的顾虑。

   
   

2. 在临床实践中针对合并内脏转移患者，中国医生更多地会选择化疗方案进行治疗。DAWNA-1研究表明，合并内脏转移的患者也能从达尔西利联合氟维司群治疗中获益，疾病进展或死亡风险降低46%。为内脏转移人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案提供信心。”

安全性特征与既往一致，不良反应单一、肝脏安全性更优

DAWNA-1研究更新的随访数据显示，血液学毒性方面，达尔西利组最常见的不良反应仍然是中性粒细胞减少和白细胞减少，与中期分析结果一致。非血液学毒性方面，达尔西利组0.4%的患者发生3级ALT升高，1.3%出现3级AST升高，未观察到4级ALT和ASL升高事件；其他不良反应如胃肠道反应、脱发和皮疹等与既往报道中相似，整体可感知的不良反应发生率都很低。

“中国乳腺癌患者合并一定比例的乙肝感染，其次，既往接受过化疗的患者肝脏功能相对较差；因此，临床医生在使用CDK4/6抑制剂时也会关注药物对肝功能损害程度。”张频教授强调，达尔西利的优势体现在肝毒性较低，在药物设计时通过化学结构的改进（引入哌啶结构，消除谷胱甘肽捕获效应）减少肝毒性的发生。本次更新的肝毒性结果再次证明了达尔西利的肝脏安全性优势。

另外，DAWNA-1研究观察到达尔西利组有2.9%的患者因不良反应停止治疗，低于安慰剂组（4.2%），表明患者能够耐受达尔西利联合氟维司群的治疗。达尔西利组和安慰剂组分别有8.8%和9.2%的患者报告严重不良反应。该研究结果提示，随着随访时间的延长，达尔西利组未出现新的安全性信号，体现了达尔西利长期服药的安全性。对此，张频教授表示，好的安全性给患者带来更大的获益，达尔西利或将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗优选。

展望未来，达尔西利或将成为优选方案全面惠及HR+乳腺癌患者

达尔西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的DAWNA-2研究也在本次ESMO大会中公布重要数据， 达尔西利联合组 PFS和ORR均获益显著， 创造 同类研究的最高记录 。整体而言，不管是 HR+/HER2-晚期一线还是晚期二线 ，达尔西利都取得了 确切疗效。

“作为中国首个原研CDK4/6抑制剂，达尔西利的上市对中国患者意义重大。一方面，进一步提高中国患者使用CDK4/6抑制剂的可及性；另一方面，达尔西利的相关研究纳入100%中国患者，临床结果全部来源于中国患者的数据，是中国循证最充分的CDK4/6抑制剂，可信度最高，可以直接指导临床医生对治疗的考 量（包括疗效和不良反应管理）。达 尔西利是国产原研药的骄傲，也是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗优选。”张频教授表示。

值得一提的是，除了在HR+/HER2-乳腺癌晚期一线、二线治疗中展现卓越实力之外，达尔西利很早就布局了辅助治疗相关探索，在术后辅助治疗高危人群中使用达尔西利联合内分泌治疗，目前研究正在入组中。还有一些小型的探索性研究，包括在HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中的探索正在积极开展中；而在三阳性乳腺癌早期新辅助（MUKDEN-1）及晚期一、二线（LORDSHIPS）领域均已获得初步疗效。期待更多中国循证和突破，使得达尔西利实现在中国HR+乳腺癌中的全面覆盖，让中国“达”案惠及更多中国患者。

专家简介

张频 教授

中国医学科学院肿瘤医院 内科主任医师、教授、博导

北京乳腺病防治学会内科专业委员会 副主任委员

中国老年学会乳腺癌分委会 副主任委员

北京医学会乳腺疾病分会 副主任委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会 常委

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会 常委

中国研究型医院学会乳腺专业委员会 常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

北京医师协会乳腺疾病专家委员会 委员

参考文献：

[1] Pin Zhang, Qingyuan Zhang, Xichun H, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): updated analysis from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 ESMO. Abstract #229P.

[2] Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

来源：医学界

校对：臧恒佳

责编：田栋梁

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