十年饮冰，热血未冷：阿尔茨海默病新药Gantenerumab初露锋芒

*仅供医学专业人士阅读参考

2022年7月31日-8月4日，一年一度的阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference，AAIC-2022）于美国圣迭戈顺利召开。阿尔茨海默病（AD）药物的研发进展一直是历届会议上万众期待的明星内容，本次大会上，针对AD疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapy，DMT）又涌现了许多激动人心的结果。

DMT是如今AD治疗药物开发的主要理念。它指的是：药物直接作用于疾病的病理生理机制，延缓疾病进展，影响残疾等长期症状发展速度。AD早期的病理生理特征是β-淀粉样斑块(Aβ)的积累和tau病理(神经原纤维缠结，NFT)，这些变化导致突触功能障碍和随后的突触丧失和神经元死亡；其中Aβ蛋白（包括Aβ单体、寡聚体、纤维和斑块）在AD发生发展中发挥了关键作用，故目前在研药物都是以 Aβ蛋白为靶点的药物。在本届AAIC中，罗氏公司研发的Aβ蛋白单克隆抗体Gantenerumab公布了多项鼓舞人心的结果，为AD治疗领域照进了黎明的曙光。

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Gantenerumab研发之路

山重水复，柳暗花明

正如前所述，Aβ单抗类药物可能作用于Aβ蛋白不同级别的聚集体，如单体、寡聚体、纤维和斑块；药物对这些蛋白聚集体的亲和力有所不同，可能导致其在AD患者中的疗效和安全性产生差异。Gantenerumab是一种全人源化IgG1单克隆抗体，对所有类型的聚集体都具有高亲和力，且对Aβ纤维和斑块的亲和力最高，可促进 Fcγ 受体介导的小胶质细胞对聚集的 Aβ 的吞噬作用。它是目前首个在I期临床研究中采取皮下注射方法的在研Aβ单抗。在临床试验中，Gantenerumab对AD病理过程和神经退行性变的多个生物标记物显示出下游效应。

Gantenerumab临床开发计划已经历时超过了10年，覆盖散发性AD及家族性AD人群。它的研发历程可谓是“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。首先，早在2008年，针对散发性AD就开展了多剂量递增研究；后来自2010年起，又先后开展了SCarlet RoAD Ⅱ期、SCarlet RoAD Ⅲ期和Marguerite RoAD Ⅲ期研究等。2014年，基于SCarlet RoAD中期无效性检验的结果，两项临床试验被终止；但随即事后分析发现，试验中的阴性结果可能是由于Gantenerumab的剂量太低，故而两项转为开放标签扩展试验（Open-Label Extension， OLE）的Ⅲ期临床研究重启，对Gantenerumab开始了进一步探究。本次会议上，研究者们便分享了这两项研究的新发现。

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临床评分和生物标记物双重改善

Gantenerumab新结果鼓舞人心

SCarlet RoAD研究共纳入700名AD前驱期患者，按照1:1:1分为安慰剂、Gantenerumab 105 mg、225 mg三组，每四周皮下注射药物一次，主要研究终点为2年的CDR-SB评分（Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes [CDR-SB]，临床痴呆评定量表-总分，较高的评分表示较差的认知和日常功能）。Marguerite RoAD研究共纳入389名轻度AD患者，按照1:1分为安慰剂、Gantenerumab 105 mg×6个月后，剂量调整为225 mg每四周皮下注射药物一次，主要研究终点为2年的ADAS-Cog13评分（Alzheimer’s disease assessment scale：阿尔茨海默病评估量表13项认知子量表，较高的评分表示较差的认知）/ADL（Activity of Daily Living Scale，日常生活活动能力量表）。

两项临床试验的事后分析发现患者的淀粉样蛋白减少的程度与Gantenerumab剂量相关，淀粉样蛋白减少和认知下降的暴露依赖性影响表明SCarlet RoAD研究中Gantenerumab的剂量还太低。故而将两项研究转为OLE Ⅲ期临床试验，并将实验设计作了如下改动：根据患者的用药剂量和类型、以及患者载脂蛋白Eε4携带者状态，分别纳入五个滴定方案组，将Gantenerumab目标剂量逐步增加到 1200 mg（图1）。主要结局终点为基线至52周、基线至104周的Aβ沉积变化，并验证药代动力学和药效学模型。

图1：SR OLE和MR OLE研究中根据患者载脂蛋白Eε4携带者状态和以往gantenerumab的剂量暴露水平确定药物滴定方案。PBO：安慰剂对照组；105：105mg皮下注射组；225：225mg皮下注射组；SR, SCarlet RoAD ，MR, Marguerite RoAD

将完成SCarlet RoAD OLE和Marguerite RoAD OLE研究并符合标准的参与者纳入滚动研Open RoAD，纳入标准为：参加任一母研究并接受1,200 mg Gantenerumab 治疗长达 5 年的参与者，继续接受相同剂量的Gantenerumab 2 年。Open RoAD主要目的是评估皮下注射 Gantenerumab 的长期安全性和耐受性，评价长期临床疗效以及Gantenerumab 对磁共振成像测量和血浆生物标志物的长期影响。本次AAIC会议上，Open RoAD的结果公布，来自 OR 研究的数据表明，1200 mg Gantenerumab SC Q4W长期治疗剂量具有良好的耐受性，没有新的或意外的安全性发现，可继续对Gantenerumab进行长期安全性研究；长期使用Gantenerumab对疾病进展的影响还需继续探索。

SCarlet RoAD OLE和Marguerite RoAD OLE缺乏安慰剂对照，在提供可靠的Gantenerumab有效性证据方面存在局限性。为了进一步解释这两项研究的结果，研究者们加入了来自ADNI（the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Cohort）队列的外部对照组。根据入组标准，最终纳入SCarlet RoAD OLE 中的参与者77名，Marguerite RoAD OLE 中的参与者87名，ADNI中的参与者430名，对照组与OLE的受试者基线特征匹配（图2）

图2. SR、MR OLE受试者与所匹配的ADNI对照组的基线特征一致。ADAS-Cog13,阿尔茨海默病评定量表-认知亚量表13条目; BMI, 身体质量指数; CDR-SB, 临床痴呆评定量表总分; MR, Marguerite RoAD; MMSE, 简易智能精神状态检查; OLE, 开放标签研究; SR, SCarlet RoAD

CDR-SB是早期AD临床研究中的主要认知终点。分析表明，相比于对照组，在治疗104周后，治疗组的CDR-SB变化绝对值为-0.753 （95%CI：-1.468，-0.039），比例为-23.9%；治疗156周后，治疗组CDR变化绝对值为-1.844（ 95%CI：-2.882，-0.806 ），比例为-38.9%（图3）。既往研究表明，对于轻度认知障碍（MCI）和轻度AD，CDR-SB 0.98和1.63分别代表有临床意义的认知变化。在本次研究中，相较于参照队列，Gantenerumab治疗组156周时两组CDR-SB的差异绝对值达到1.844，提示这种改善或具有明显的临床意义。

图3. Gantenerumab治疗组和对照组CDR-SB评分变化

另外， ADAS-Cog13评分2年后较对照组-35.1%、3年后-35.6%（图4）；MMSE评分 2年后较对照组+16.8%、3年后+18.8%（图4）。以上结果均表明，持续Gantenerumab治疗使得淀粉样变减少，并且改变了下游生物标记物，Gantenerumab治疗3年可能减缓CDR-SB以及其他指标变化趋势。

图4. Gantenerumab治疗组和对照组ADAS-Cog13评分和MMSE评分变化

另外，对SCarlet RoAD OLE和Marguerite RoAD OLE研究的药效学探索表明，Gantenerumab 1200mg治疗4 周后，病人血浆 Aβ42 和 Aβ40 水平升高（图5）。这些效应可能直接来自于Gantenerumab 诱导的脑中淀粉样斑块清除，或间接来自于 Aβ42 在外周停留的时间延长。长期Gantenerumab 治疗持续降低血浆 pTau 水平，这可能来自Gantenerumab 对淀粉样斑块的清除，或对 tau 的下游影响（图5）。

图5. Gantenerumab治疗后患者血浆生物标志物变化情况

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深耕领域20年

Gantenerumab未来可期

面对Gantenerumab这些令人惊喜的结果，国内阿尔茨海默病领域的专家们也纷纷表示了期待。

福建医科大学附属协和医院的陈晓春教授认为，近二十年的深厚经验和对患者需求的持续关注，为皮下Gantenerumab的发展提供了依据。它的开发考虑了 AD 患者及其护理者的不同需求，皮下给药和自动注射器的给药方式提供了更大的灵活性；而开发项目更是纳入了超过2600例患者的经验，并有安全数据支持其持续评估。后续关键的Ⅲ期 GRADUATE Ⅰ和Ⅱ研究旨在提供皮下注射 Gantenerumab 在早期 AD 中的风险概况的全面证据，结果预计在 2022 年第四季度公布，值得期待。另外，与阿尔茨海默病社区的合作正在进行或计划进行更多关于Gantenerumab的研究，以更好地满足现在和未来阿尔茨海默病患者以及其他人群在预防方面的需求。

复旦大学附属华山医院神经内科的郁金泰教授认为，单克隆抗体gantenerumab特异性作用于Aβ，该药物的临床试验研究已经超过了20年，对其的开发积累了丰富了经验。AAIC大会上重点介绍了SCarlet RoAD（SR）和Marguerite RoAD（MR）OLE匹配外部对照后的疗效分析结果，并且公布了Gantenerumab相关的二级预防研究SKYLINE相关设计，其中基于血液生物标志物的预筛工作和淀粉样蛋白PET和CSF方面的纳入标准的确定，将加速Gantenerumab未来临床研究的脚步。

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