JACS：可见光光催化喹啉与炔烃的peri-(3+2)环加成反应

导读

近日，德国明斯特大学Frank Glorius课题组报道了一种喹啉与炔烃的形式peri-(3+2)环加成反应，合成了一系列氮杂苊（aza-acenaphthenes）衍生物。其中，市售的铱配合物具有光敏剂和光氧化还原催化剂的双重作用，可促进环化/重芳构化的串联过程。最初的能量转移生成苊骨架，而随后的氧化还原穿梭步骤（shuttling step）实现了相应的芳构化。当以8-取代的喹啉和菲咯啉为底物时，可与末端和内炔烃顺利反应，且具有出色的区域和非对映选择性。此外，美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组还对EnT/SET过程进行了相关的理论计算。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c05687

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

环加成反应是实现分子复杂性以及构建具有价值分子的有效策略。同时，氮杂苊骨架广泛存在于各类天然产物（如delavatine A）和候选药物（如喜树碱类似物和HIV整合酶抑制剂）中（Figure 1A）。然而，对于氮杂苊骨架的构建则具有一定的难度。近年来，能量转移光催化（EnT）策略广泛用于去芳构化环加成反应中（Figure 1B）。化学家们已开发了一些富电子苯并缩合（杂）芳烃的分子内/间的（2+2）去芳构化环加成反应以及缺电子氮杂芳烃的（4+2）去芳构化环加成反应。然而，利用能量转移策略，通过简单的氮杂芳烃经peri-(3+2)环加成反应，实现从头合成氮杂苊衍生物仍有待进一步的研究。同时，此类反应存在以下挑战：（a）将通常的单环反应性转移到位于不同环上的位置；（b）反应可逆性；（c）重芳构化的要求。近日，德国明斯特大学Frank Glorius课题组报道了一种将EnT（环化）/SET（重芳构化）相结合的策略，实现了喹啉与炔烃的形式peri-(3+2)环加成反应，合成了一系列氮杂苊衍生物（Figure 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对反应条件进行了筛选（Table 1）。当使用喹啉-8-甲酸甲酯1a与5-癸炔2a作为底物，[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)][PF6]作为光催化剂，六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，在405 nm LEDs辐射下于25-30 oC中反应16 h，可以61%的收率得到氮杂苊产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对双重EnT/SET反应的机理进行了研究（Figure 2）。首先，通过Stern-Volmer发光淬灭表明，尽管效率不同，但两种杂芳基化合物（1b和1a）都可以淬灭[Ir-F][PF6]（Figure 2A）。同时，由于喹啉（1b）在反应中不会有效的反应，从而表明有效的光催化剂淬灭并不是决定所需反应性的唯一参数。其次，通过对光催化剂筛选时发现，仅有[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)][PF6]具有良好的反应结果（Figure 2B）。通过反应的动力学实验表明，反应在6 h内结束，符合一级动力学要求（Figure 2C）。CV实验表明，*[Ir-F][PF6]不能与底物1a发生氧化淬灭。当使用HFIP-d1作为溶剂时，产物3b的peri-桥联处有显著的氘掺入（38%），从而表明了溶剂辅助质子转移的过程（Figure 2D）。此外，随着光照强度的增加，初始速率呈线性增长（Figure 2E）。同时，线性速率增长表明反应速率确定步骤涉及单光子过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步了解非对映选择性(3+2)环加成的机理，美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组对喹啉1a与3-己炔（2b）的反应进行了相应的DFT计算（Figure 3A）。首先，通过激发的光敏剂*[Ir-F]+到8-酯基取代喹啉1A的能量转移生成三重态喹啉3A。3A很容易与炔烃2b反应，可能通过从三重态到较低的开壳（open-shell）单重态过渡态1TS1的自旋交叉生成中间体1B或3B。随后，通过过渡态TS2在喹啉4-位选择性形成C-C键，生成双自由基中间体C。相比之下，对6-位或8-位的自由基进攻分别需要更高的活化自由能，由于形成环丁烯和双环[2.2.2]辛二烯骨架，3TS2a和3TS2b中的环张力显著增加，从而使其合理化（Figure 3B）。中间体C很可能在还原淬灭循环中被激发的*[Ir-F]+氧化，生成自由基阳离子2D。在4-位使用1A或HFIP阴离子（(F3C)2CHO-）进行热力学有利的去质子化，生成中间体2E。此后，2E被[Ir-F]还原，从而再生活性光氧化还原催化剂[Ir-F]+并形成阴离子中间体1F，其随后通过1TS3进行1,2-氢转移。最后，1G与HFIP通过1TS4的简单质子化，从而生成热力学有利的反式产物1H。相比之下，由于两个乙基取代基之间的不稳定空间相互作用增加，顺式构型产物的稳定性比反式非对映异构体的能量低。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列对称的双取代炔烃，均可与喹啉-8-甲酸甲酯1a顺利反应，获得相应的产物3a和3d-3e，收率为42-65%。对于非对称的双取代炔烃，仅获得不可分离的区域异构体混合物3f，总收率为46%。其次，一系列不同取代的单取代炔烃，均可与1a顺利反应，获得相应的产物3g-3p，收率为23-49%。此外，一系列喹啉衍生物，均可与5-癸炔2a顺利反应，获得相应的产物3b、3q-3z和3aa-3ah，收率为18-70%。值得注意的是，上述所有过程，均具有出色的非对映/区域选择性，即dr > 95:5或rr > 95:5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 4）。首先，3q中的酯基在碱性条件下水解，可以61%的收率获得喹啉羧酸衍生物3ai。其次，使用LiAlH4可将3a中的酯基进行还原，可以55%的收率获得苯甲醇衍生物3aj。3aj经进一步的酯化，可以63%的收率获得化合物3ak。此外，3ac与MeMgBr经Grignard加成反应后，可以72%的收率获得三级醇化合物3al。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

德国明斯特大学Frank Glorius课题组开发了一种将EnT（环化）/SET（重芳构化）相结合的策略，实现了喹啉与炔烃的形式peri-(3+2)环加成反应，合成了一系列氮杂苊衍生物。其中，市售的铱配合物具有光敏剂和光氧化还原催化剂的双重作用，可促进环化/重芳构化串联过程。同时，该反应具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性高、非对映选择性出色、区域选择性出色等特点。该反应结果将推动基于混合EnT/SET事件的创新芳香环加成技术的进一步发展。

文献详情：

Peter Bellotti, Torben Rogge, Fritz Paulus, Ranjini Laskar, Nils Rendel, Jiajia Ma, K. N. Houk,* Frank Glorius*. Visible-Light Photocatalyzed peri -(3+2) Cycloadditions of Quinolines. J. Am. Chem. Soc. 2022 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c05687