Nature深度长文：口腔或鼻腔疫苗，能否助力终结新冠大流行？

尽管尚未获得来自人体临床试验的确切证据，但动物模型研究表明，经口腔或鼻腔吸入的疫苗很有可能阻断SARS-CoV-2病毒传播。

9月4日，康希诺宣布经国家卫健委提出建议，国家药监局组织论证同意其吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）作为加强针在中国纳入紧急使用。

目前，全球范围内共有数十个新冠疫苗研究课题组和公司正在致力于开发一百多种口腔或鼻腔给药的COVID-19疫苗。这种疫苗的给药方式不同于目前市面上主流的肌内注射，而是通过鼻腔或口腔激活机体免疫系统。

理论上，这些疫苗可以在人体的鼻腔和口腔内的黏膜处激活免疫系统，这是SARS-CoV-2病毒进入人体的部位，因而可以在病毒扩散之前迅速阻断其传播路径。疫苗的研发人员希望这种作用于黏膜的疫苗可以预防轻症病例并阻断传播，实现清除性免疫。目前已有少数几种黏膜疫苗获批上市，其中包括了一种预防流感的喷雾疫苗。

知识卡片：清除性免疫是一种获得性免疫，是指病原体感染机体后，产生对该病原体的免疫力，病原体完全被清除，症状消失。

为什么黏膜疫苗比传统疫苗更好？

目前，主流新冠疫苗仅可降低疾病严重程度和住院率，但是对于轻症病例和传播的阻断效果一般。其中的一个原因是主流疫苗的给药方式是肌内给药，引发的免疫反应包括生成攻击感染细胞的T细胞和产生中和病原抗体的B细胞。这些细胞和抗体在体内循环，但在鼻腔和肺部的含量较低，无法提供及时的保护。在免疫细胞和抗体从血液分布到上述器官的过程中，病毒早已传播。

黏膜疫苗不仅可以实现主流疫苗的上述免疫反应，还可以激活鼻腔和呼吸道黏膜组织中的免疫细胞。这些细胞可以充当感染部位的“哨兵”，正如耶鲁大学医学院的医学科学家 Benjamin Goldman-Israelow所说：“它们可以更快地采取行动。”

被称为组织驻留记忆T细胞和B细胞的局部黏膜免疫细胞与循环T细胞和B细胞的功能略有不同。例如，组织驻留记忆B细胞产生分泌性IgA抗体，这种抗体与呼吸道层交织在一起，可以迅速阻止病原体。但是分泌性IgA对SARS-CoV-2的防护效果如何尚不清楚。

研究人员正在测试黏膜疫苗作为未接种人群首剂疫苗与已接种COVID-19疫苗人群加强针的预防效果。组成上，一些黏膜疫苗与注射疫苗一致，只不过给药通过鼻腔吸入；也有一些黏膜疫苗的处方与注射疫苗有所区别。康希诺研发的这款吸入式疫苗的处方与注射疫苗一致，只是包装成气雾剂，但剂量仅为注射疫苗的1/5。

黏膜疫苗对其他疾病的效果如何？

目前，至少有9种黏膜疫苗获批上市，用于预防脊髓灰质炎病毒、流感和霍乱等病原体。其中，8种疫苗经口腔给药，1种流感疫苗经鼻腔给药。

口腔脊髓灰质炎疫苗可在肠道中诱导免疫反应，几乎实现了清除性免疫，在临床上获得了巨大成功。然而在极少数情况下，减毒活疫苗将发生突变并导致疾病。因此对于其他疾病，黏膜疫苗的效果一般：有时是因为疫苗不能产生足够的免疫反应，有时是因为产生的不良反应。例如，2001年，瑞士Berna Biotech鼻腔给药流感疫苗退市，原因是会增加暂时性面瘫的风险。

在美国和欧洲市场获批的FluMist是一种鼻内给药的减毒活疫苗，可用于预防流感。FluMist在儿童中的预防效果优于肌内注射疫苗，但在成人群体中效果不佳。这是因为成人已经对流感病毒建立了充分的免疫力。研究人员尚不清楚这个问题是否同样会在COVID-19鼻腔给药疫苗中出现。

何时使用黏膜COVID-19疫苗？

据英国Airfinity公司分析，全球约有100种黏膜COVID-19疫苗处于开发阶段，其中约20种已进入临床试验，4款疫苗已进入或完成III期临床试验（印度、伊朗各1款，中国2款；据称俄罗斯已经批准了一款黏膜疫苗上市，但尚未公布数据）。伊朗负责开发鼻腔给药Razi疫苗的分析化学家Ali Es-haghi表示，伊朗在2021年10月紧急批准了这种疫苗，目前已向该国卫生部门交付了至少500万剂疫苗，但有关数据尚未公布。

欧美市场的黏膜疫苗的大规模临床试验数据还需要1-2年时间。Airfinity公司疫苗负责人Louise Blair表示，与新冠大流行刚开始时比较，“目前的紧迫度不如之前，我们已经有大量的疫苗。目前各国似乎对疫苗预防住院的效果感到满意，因此对黏膜疫苗的资金和资源投入和此前相比非常不同。因此，我认为不会重现此前疫苗的发展速度。”

与此同时，各国还需要借助肌内注射加强针维持群体免疫力。一些国家的卫生部门正在批准针对奥密克戎等变异病毒的加强针疫苗，尽管早期数据表明这些加强针比此前疫苗的性能提升效果并不显著。但是美国国家过敏和传染病研究所（NIAID ）的细胞免疫学主任 Robert Seder 表示，仅依赖加强针来抑制病毒变异可能不是最佳方式，为了增强对病毒传播的保护力，我们可能需要改变给药方式”以加强黏膜反应。

临床阶段或获批上市的的黏膜COVID-19疫苗

来源：Nature

黏膜COVID-19疫苗能诱导清除性免疫吗？

避免感染和传播对任何疫苗而言都是很高的标准。但目前动物实验中，SARS-CoV-2黏膜疫苗的数据表明这是可能的。例如，一项由Goldman-Israelow等人负责的小鼠实验发现，在一剂常规疫苗后给予小鼠鼻内加强针可有效诱导黏膜免疫，并完全防止小鼠暴露到致命水平的冠状病毒中，而肌内注射的加强针没有这种效果。

在恒河猴的动物实验中，另一种鼻腔给药疫苗以流感样病毒将SRAS-CoV-2 RNA递送给细胞后，可完全保护恒河猴不受SARS-CoV-2感染。领导这项研究的NIAID RNA 病毒科主任 Ursula Buchholz 说，在猴子的气管和肺组织中未检测到病毒，“在临床前动物模型中，我们得到了非常接近清除性免疫的结果。我们必须看看如何才能实现临床转化。”

如何衡量黏膜疫苗对人体的保护效力

目前有一种快速预测肌内注射COVID-19疫苗是否有效的方式：测定血液循环中中和抗体的水平。研究人员在数十年针对其他病原体肌内注射疫苗的研究后证明，抗体水平越高，保护效力越强。

然而，对于旨在诱导清除性免疫的黏膜疫苗而言，还没有发现明确的相关性。许多研究人员测定呼吸道的免疫反应（如分泌型IgA、其他抗体和组织驻留记忆T细胞）。这些抗体或细胞可能有助于保护机体免遭病原体入侵，但是尚不清楚达到预防干扰和传播所需的水平。因此，经历过自然感染患者的鼻腔和肺部免疫学研究可能会提供更多有用的信息。

然而在此之前，黏膜疫苗的开发人员必须以其他方式确定疗效。印度Bharat Biotech公司的鼻腔黏膜COVID-19疫苗临床试验中测定血清中全身中和抗体，若抗体水平达到或者超过市场上现有肌内注射疫苗抗体水平，则证明该临床试验达到主要终点。8月，该公司已向印度监管机构提交了临床数据，希望获得批准。

康希诺的策略与Bharat Biotech类似，同样是测定血清中中和抗体水平，并与现有疫苗比较。今年1月公布的临床II期试验结果表明，这种疫苗以加强针免疫人群提高血清抗体的水平显著高于康希诺肌内注射的加强针。7月份，该公司进一步指出，尽管吸入给药的加强针抗体水平随时间推移而下降，但仍然高于肌内接种加强针的抗体水平。同时，该公司还在测量唾液中的T细胞和中和抗体，但达到提供清除性免疫所需的反应水平尚不清楚。

另一种方案是将黏膜疫苗与安慰剂对比研究其功效。Codagenix和印度血清研究所正在20 000例未接种疫苗人群内进行鼻腔疫苗的II/III期临床试验，其中约一半的受试者将接受安慰剂。Codagenix的首席执行官Robert Coleman表示，公司将对比每组中的确诊病例数量和疫苗的保护率来确定疗效。然而，这种方案的问题在于，随着未感染SARS-CoV-2或未接种疫苗的人群越来越少，难以获得足够数量的安慰剂组受试者；同时由于公众可以获取大量的有效疫苗，接种安慰剂在伦理上也存在问题。

但是在部分国家中，疫苗接种率低且疫苗的可及性有限，这样的试验是合乎情理的。 Codagenix的II/III期研究是WHO团结试验疫苗项目的一部分，与其他项目共享一个安慰剂组。 Codagenix的一位发言人表示，临床试验在非洲国家开展，但没有透露更多细节，预计2023年将公布结果。 此外，Codagenix鼻腔疫苗作为加强针的临床试验正处于临床I期。

牛津大学正在开发鼻腔SARS-CoV-2疫苗的首席研究员Sandy Douglas说：“这种方法完全有可能测定疗效，但是会比在未感染人群中测试肌内注射疫苗稍复杂些。”

正如一位病毒免疫学家所说，肌内注射的新冠疫苗只能保护人体这座“城堡”的内部，病毒入侵后免疫防线才会激活，这种作用模式可以防止出现重症；但是如果能够训练免疫反应在“城门”处防御病毒，那么入侵者不仅难以进入机体，更加难以在体内扩散，因而甚至可以预防轻症病例，如此，我们便可以畅想轻症病例消失后的生活了。

备注：本文参考编译自Nature杂志题为“ How nasal-spray vaccines could change the pandemic ”的报道。

参考资料：
[1]Emily Waltz. How nasal-spray vaccines could change the pandemic. Nature. 2022.

[2]周振银. 动物群发病概论. 河北大学出版社. 2008.