江苏
托品烷生物碱（tropane alkaloids，TAs）是一类在结构上含有由吡咯环和哌啶环骈合而成的托品烷基本骨架的生物碱，代表性成员包括莨菪碱、东莨菪碱、可卡因等，都具有重要的药用活性。中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室天然产物生物合成及药用植物资源攻关团队长期聚焦于托品烷生物碱，对其生物合成开展了一系列研究。
前期，攻关团队从生产莨菪碱和东莨菪碱的茄科植物曼陀罗（Datura stramonium）、颠茄（Atropa belladonna）、三分三（Anisodus acutangulus）中鉴定了参与莨菪碱托品烷骨架构建的III型聚酮合酶PYKS，并且基于蛋白晶体结构和定点突变实验确定了其重要的活性氨基酸残基位点R134（Nat. Commun.2019, 10, 4036, DOI: 10.1038/s41467-019-11987-z）。近日，攻关团队以生产另一类药用托品烷生物碱可卡因的古柯科植物古柯（Erythroxylum novogranatense）为研究材料，从中鉴定了两个III型聚酮合酶EnPKS1和EnPKS2。EnPKS1和EnPKS2的功能与PYKS相同，以丙二酰辅酶A为底物催化托品烷骨架前体3-羰基戊二酸的生成，然而EnPKS1/2却不含有PYKS的特征性活性位点R134。为解析EnPKS1/2的催化机制，研究人员开展了蛋白结晶、分子对接及氨基酸定点突变实验，结果发现EnPKS1/2采用了与PYKS的R134在空间上完全非等价的活性氨基酸位点——K138和R212来固定反应中间体，限制聚酮链延伸，从而生成终产物3-羰基戊二酸。进一步，系统发育树分析结合活性位点互换实验，推测古柯科和茄科植物中的III型聚酮合酶在演化过程中各自独立获得了催化生成3-羰基戊二酸的活性。该研究不仅解析了可卡因生物合成中托品烷骨架构建的一个重要催化环节，而且揭示了可卡因和莨菪碱生物合成路径中III型聚酮合酶基因独立进化而功能和化学趋同的独特进化现象，拓展和加深了我们对植物次生代谢进化的认识。
以上研究成果以“Catalytic innovation underlies independent recruitment of polyketide synthases in cocaine and hyoscyamine biosynthesis”为题，发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-022-32776-1），黄胜雄课题组的田恬博士研究生、王永江博士后，黄建萍副研为本论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家合成生物学重点研发计划，中科院战略性先导科技专项，国家自然科学基金以及云南省科技厅等项目资助。
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