贵州大学Nat. Commun.：硫族元素键引导的构象异构化实现亚砜的动态动力学拆分

导读

构象异构体之间的相互转换能垒低，因而利用构象异构化实现有效有机合成一直比较困难。贵州大学池永贵教授团队致力于在有机合成和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。近日，该团队报道了一种利用硫族元素键(ChB) 引导的构象异构化实现亚砜的动态动力学拆分反应，在氮杂卡宾(NHC)的催化氧化下，合成了一系列手性亚砜产物。通过结构分析和DFT计算发现，该反应涉及动态动力学拆分(DKR)过程，该过程通过构象锁定和硫族元素键合相互作用的简单异构化实现。此工作由池永贵和郑鹏程教授共同指导，郑鹏程教授完成DFT计算，部分工作近期发表于Nature Communications。贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地、教育部重点实验室博士生刘剑剑为此论文的第一作者。

正文

图片来源：Nat. Commun.

硫族元素键(ChB)是硫族元素(S、Se、Te)与路易斯碱之间的一类新型弱非共价相互作用(fig. 1a)。近年来，由于其在生命系统、药物化学、农药等领域的特殊作用(fig. 1b)，引起人们的广泛关注。与多种功能分子设计相比，ChB在有机合成中的探索却十分少见(fig. 1c)，可能的原因是，在合成反应中形成催化剂和底物之间的ChB络合物较为困难。近日，贵州大学的池永贵、郑鹏程团队将分子内ChB相互作用用于底物的构象调节和选择性化学转化之中。在这项工作中，作者研究了ChB在亚磺酰基二苯甲醛化合物的反应性中的作用，主要是通过分子ChB引导的底物构象异构化来实现NHC催化氧化亚砜的动态动力学拆分(fig. 1d)，从而合成了一系列的手性亚砜化合物。作者通过1a的固态X-射线结构分析揭示了底物中硫和氧原子之间存在ChB，而ChB破坏了1a的对称性，因此使1a这种对称的亚砜以两种对映异构体的外消旋混合物形式存在。同时，作者通过DFT计算，两种异构体互相转化的活化能为8.55 kcal/mol。值得注意的是，手性亚砜化合物已经广泛用于药物、农用化学品以及不对称催化的配体(fig. 1e)，这使该反应合成的产物具有后续应用的可能性。

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首先，作者选择1a作为模型亚砜底物，甲醇2a作为亲核试剂来寻找最优反应条件，探索了NHC预催化剂与联苯醌(DQ)作为氧化剂将1a的一个醛基转化为酯单元。通过一系列的筛选得到最优条件：使用NHC预催化剂B，以K3PO4为碱，溶剂为CH2Cl2的条件下，产物3a可以达到89%的收率和超过99:1的er值(table 1)。

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作者接下来对研究反应的普适性进行了考察(fig. 2)。在1a的苯环对位(相对于醛基)更换不同取代基，单酯产物都获得了优异的er值(3b-3j)。当取代基为甲基(3b)、甲氧基(3c)、乙硫基(3d)或卤素(3e-3g)时，反应产率良好，相应的产物产率为60-94%。当使用吸电子取代基(例如CN、CF3)时，产物(3h, 3i)的产率略低 (60%和61%)，同时保持了优异的er值。其反应主要副产物来自3h和3i的进一步酯化，得到相应的二酯化合物。各种取代基(如Me、OBn和卤素)也可以在1a苯环上的间位碳上，并不会影响反应产率和er值(3k-3o)。值得注意的是，在1a的对位和间位碳上具有双取代基的底物同样具有良好的兼容性(3p, 3q)。当甲基在1a的邻位时，反应产率和er值却均有下降(3s)。3s的低产率主要是由于形成二酯，er值下降的原因可能是空间位阻。邻位的氟取代产物3t，产率为80%，er为95:5。在1a的邻位碳(相对于亚砜)上甲基取代时会使3r的er值超过99:1，但产率降低到47%。此外，各种醇、硫醇和仲醇也可作为有效的亲核试剂(3u-3x)。有趣的是，当二醇用作亲核试剂时，两个羟基都可以被酰化，得到相应的手性二亚砜，具有优异的产率和er值(3y, 3z)。这些结果表明，这种策略可以进一步发展，将手性亚砜连接到含有多个羟基单元的功能分子（如天然产物和聚合物）上。

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同时，作者还对该反应产物的衍生化应用进行了研究(fig. 3)。首先对3a中的醛基进行进一步的转化。例如，醛氢在D2O存在下催化氘化得到4a，甲酰基催化的氰化得到4b，硫酯化得到4c，其er值均得到了保持。不仅如此，作者还通过Seyferth-Gilbert反应和Wittig 反应合成了4d和4e，通过对4e还原合成了4f。同时，3a与L-缬氨醇反应生成的噁唑啉4g与SOX配体十分相似。值得注意的是，衍生合成的手性亚砜4h及其类似物是已知不对称合成中的手性配体和催化剂，其可以很容易地通过还原胺化反应从3a及其类似物合成。此外，3a经历酯基的水解和与BnNH2的还原胺化可以得到的非天然氨基酸4i，与Ellman助剂缩合可以有效地获得手性二亚砜产物4j。除产物衍生之外，4d可以与具有叠氮基的抗 HIV 药物（齐多夫定）缀合，生成5a。4g则可以作为手性配体，在Pd-催化的烯烃6和丙二酸酯7的取代反应中得到手性控制出色的产物8(98:2 er)。

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作者还对机理进行了进一步的研究(fig. 4)。作者通过(1aa, 1ab) 的控制实验表明远程醛基没有显示出ChB相互作用(fig. 4a)，使用DFT计算研究了亚砜和甲酰基之间的硫族元素键合强度(fig. 4b)，发现参与硫属元素键合相互作用的醛基部分是构象锁定和弱激活的。这些构象锁定的醛基与NHC催化剂的反应速度(ΔG‡ = 5.50, 3.53 kcal/mol)比没有硫属元素键合的醛基(ΔG‡ = 6.49, 9.24 kcal/mol)更快。同时，低旋转势垒表明1a的构象可以在室温下经历快速的相互转化，这使实现NHC催化的动态动力学拆分成为可能。进一步的DFT研究表明，Breslow中间体的氧化步骤(fig. 4d)是手性确定步骤。

总结

池永贵、郑鹏程团队报道了一种用于合成手性亚砜的NHC催化的动态动力学拆分反应。该方法利用底物分子中的硫族元素键来引导底物的构象异构化，借NHC催化氧化来实现手性亚砜化合物的合成。该反应生成的手性亚砜产物可以作为平台分子，直接转化为功能化合物，应用于催化和生物学研究。该反应为反应控制和不对称合成开辟了一条新途径。

文献详情：

Jianjian Liu, Mali Zhou, Rui Deng, Pengcheng Zheng* Yonggui Robin Chi*. Chalcogen bond-guided conformational isomerization enables catalytic dynamic kinetic resolution of sulfoxides. Nat. Commun. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32428-4