JMJD3所激活的透明质酸合成驱动肌肉组织再生

撰文丨我的闺蜜老红帽

肌肉干细胞所发育成熟的肌肉组织具有强大的修复损伤组织的能力【1】。组织损伤后，修复过程的启动主要是通过损伤肌肉纤维坏死以及肌肉因子释放，从而招募各类组织驻留或者浸润细胞，这些细胞协同作用修复肌肉组织【2】。组织修复灶处精密调控的信号可以促使肌肉前体细胞大量增殖，从而介导肌肉纤维修复以及肌肉干细胞更新【3，4】。近期的一份工作发现一类组织浸润性巨噬细胞亚群，可以通过搭建临时细胞微环境来帮助静息期的肌肉干细胞进入细胞周期【5】。当然了，肌肉干细胞重新进入细胞周期的具体分子机制仍旧不甚明了。

肌肉组织损伤后，肌肉组织通过改变转录谱来响应外界压力【6】。其中，组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化（trimethylated histone H3 lysine 27，简称H3K27me3）显著降低【7】。而H3K27me3的H3K27去甲基化依赖于KDM6家族，这一家族包括JMJD3和UTX【8，9】。但是，H3K27me3去甲基化在组织损伤修复中是否具有重要作用仍就是一个问号，因为JMJD3和UTX双重缺失的小鼠并不存在胚胎致死现象，仍旧可以很好存活【10，11，12】。近日，来自加拿大Ottawa Hospital Research Institute 的F. Jeffrey Dilworth研究组在Science上发表题为JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment的文章，深入探讨了JMJD3介导的H3K27me3去甲基化在肌肉组织损伤修复中的重要作用。

首先，作者研究H3K27去甲基酶如何参与组织修复。作者构建了肌肉干细胞特异性缺失Utx和Jmjd3的小鼠（UTXscKO 和JMJD3scKO ），在CTX造成肌肉损伤后，与野生对照小鼠相比，这两种小鼠的肌肉纤维损伤修复能力均明显下降，这也说明KDM6家族其它成员并不能代偿这两种去甲基化酶的功能。作者还通过单细胞测序技术，研究损伤40小时后肌肉干细胞的变化。作者发现UTXscKO 小鼠肌肉干细胞倾向于增殖，而JMJD3scKO小鼠细胞高表达肌肉干细胞早期活化基因。这说明JMJD3很可能参与肌肉干细胞由静息状态进入增殖活化状态的转变。

接下来，作者研究JMJD3行使功能的具体机制。作者破坏一侧下肢肌肉，36小时后，检测另一个未破坏下肢的肌肉干细胞情况，发现另一侧细胞同样进入细胞周期，而JMJD3scKO小鼠这一现象并不明显。这说明来源于损伤下肢肌肉的某种因子参与了上述过程，而JMJD3可以抑制这种因子的功能。

再下来，为了识别和定义上述因子，作者结合肌肉干细胞的基因组学和转录组学数据，将研究重点集中在Has2这一基因。它编码了透明质酸合成的核心酶类。作者发现，在肌肉损伤后，透明质酸参与肌肉干细胞活化。透明质酸合成是肌肉干细胞启动肌肉损伤修复流程的必要步骤。

最后，作者研究JMJD3缺失的情况下，肌肉损伤灶处传递信号的变化。作者通过对RNA测序结果进行GSEA，分析发现，JMDM3缺失后，肌肉干细胞的IFN-r、IL-6和TNF-a等信号通路均发生明显上调。在细胞培养体系中加入IFN-r或IL-6，均可以有效抑制肌肉干细胞进入细胞循环。作者猜测，免疫细胞所分泌的炎性细胞因子在抑制肌肉干细胞进入细胞周期中起到重要作用。因此，透明质酸很可能存在双重作用，一个是在肌肉损伤灶处具有抑制炎症的作用，二是促进肌肉干细胞介导的肌肉修复再生。

综上所述，作者确定肌肉损伤灶处的炎性细胞因子信号具有抑制静息期肌肉干细胞重新进入细胞循环的作用。而H3K27去甲基酶JMJD3可以通过去除H3K27me3的甲基来抵消炎性因子的抑制作用。Has2所编码基因参与的透明质酸合成可以促进肌透干细胞进入活化状态。上述结果说明，JMJD3驱动的透明质酸合成，在肌肉干细胞响应炎性信号以及启动肌肉组织损伤修复再生过程中起到了重要作用。

https://doi.org/10.1126/science.abm9735

制版人：十一

参考文献

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