JCI发现特定肌成纤维细胞介导鳞状细胞癌恶性转化中的免疫抑制

鳞状细胞癌(SCC)从癌前病变向癌病变转化过程中免疫环境的动态变化的表征对免疫治疗的应用至关重要。

2022年8月16日，北京大学白凡及中山大学王智共同通讯在 Journal of Clinical Investigation （IF=19）在线发表题为“TDO2+ myofibroblasts mediate immune suppression in malignant transformation of squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究表明TDO2+肌成纤维细胞可以介导鳞状细胞癌恶性转化中的免疫抑制。该研究对13个口腔鳞状细胞癌组织、3个癌前口腔白斑和8个相邻的正常样本中的131702个细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。发现在口腔癌变过程中，各种髓系细胞或中性粒细胞上表达的免疫抑制配体对肿瘤浸润性CD4+和CD8+ T细胞的功能具有抑制作用。

值得注意的是，该研究确定了一个肌成纤维细胞亚群，专门表达色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)。这些TDO2+肌成纤维细胞位于肿瘤巢的远端，CD4+和CD8+ T细胞在其周围富集。功能实验发现，TDO2+肌成纤维细胞更可能具有对T细胞的趋化能力，但会诱导CD4+ T细胞向调节性T细胞转化，并引起CD8+ T细胞的功能障碍。该研究进一步证明了TDO2抑制剂LM10可以减弱T细胞的抑制状态，恢复T细胞的抗肿瘤反应，并在小鼠模型中阻止OSCC恶性转化的进展。本研究提供了OSCC的多步骤转录组图，并证明TDO2+肌成纤维细胞是免疫治疗的潜在靶点。

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是发生在口腔上皮的恶性肿瘤，是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的主要类型。每年在全球新诊断的癌症病例中占1.8%。OSCC的主要致病原因是吸烟、饮酒和嚼槟榔。尽管OSCC的治疗已经从手术切除发展到包括手术、放疗和化疗等多学科治疗，但5年的总生存期(OS)仍保持在50%左右。口腔癌变是一个始于口腔癌前病变的多阶段过程，其中口腔白斑(Oral leukoplakia, OLK)是最常见的类型。最近的队列研究显示，OLK的恶性转化率约为11.7-23.1%。需要在OSCC早期进行干预，以防止其进展，使OSCC患者获得更好的预后效果。在过去的十年中，免疫检查点封锁(ICB)针对T细胞上的抑制性受体，包括程序性细胞死亡1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)，在黑素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌的治疗中取得了巨大的成功。在部分HNSCC患者中发现了主要(>90%)或完全缓解；然而，然而，只有不到 20% 的 HNSCC 和 OSCC 患者对 ICB 有临床反应，这表明大多数患者不能从当前的免疫治疗中受益，但新的免疫-肿瘤学方法可能为患者提供显著的好处。肿瘤微环境(TME)是一个由肿瘤细胞、T细胞、B细胞、髓系细胞和基质细胞组成的复杂生态系统。为了提高口腔癌变患者免疫治疗的疗效，需要对口腔癌变多阶段恶性转化过程中的细胞类型分布及TME的动态变化进行表征。表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞是TME中主要的基质细胞。肌成纤维细胞来源于多种类型的细胞，包括正常成纤维细胞、脂肪来源的干细胞(ADSCs)和周细胞。肌成纤维细胞的功能已被广泛描述，其已被证明参与肿瘤增殖和侵袭、血管生成和转移。然而，肌成纤维细胞在免疫调节中的作用很大程度上是未知的。最近的研究报道了胰腺腺癌TME中的肌成纤维细胞通过转化生长因子β (TGF-β)信号介导免疫抑制，乳腺癌TME中的肌成纤维细胞通过吸引和保留调节性T细胞(Tregs)促进免疫抑制微环境。然而，肌成纤维细胞介导免疫抑制的其他机制尚未报道。

MF-C1-TDO2肌成纤维细胞吸引T细胞并保护肿瘤细胞免受T细胞攻击（图源自 Journal of Clinical Investigation ）在本研究中，利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)，系统地描述了从24例新鲜手术解剖样本(包括OSCC、OLK和相邻正常110个组织)中分离的免疫细胞和基质细胞的异质性、分化状态和相互作用。通过比较口腔鳞癌组织、OLK组织和正常组织中CD4+和CD8+ T细胞的相对比例，该研究发现在口腔癌变过程中，CD4+和CD8+ T细胞从初始状态向衰竭状态转变，经历了显著的细胞命运转变。此外，对115例口腔癌变过程中骨髓细胞、中性粒细胞和基质细胞的动态变化进行了分析。值得注意的是，该研究发现了表达色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)的肌成纤维细胞亚群，该亚群在T细胞分离和抑制中发挥了关键作用。此外，该研究证实了TDO2抑制剂LM10可以逆转小鼠模型中T细胞的抑制状态，并阻止OSCC的进展。本研究揭示了基质细胞调节T细胞的一种新的免疫抑制机制，并为OSCC提供了一个潜在的治疗靶点。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/157649
来源：iNature