生物医药靶点赛道：ERK 1/2 通路-EGFR（1）

RAS-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2 通路

促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，是细胞增殖、分化、细胞凋亡以及正常条件和病理条件下应激反应的关键信号通路。

MAPK 主要有 4 个亚族，对应 4 条 MAPK 通路：ERK 1/2、p38、JNK、BMK1（ERK5）。本系列将主要介绍第一条由生长因子介导的ERK 1/2 通路的赛道情况，涵盖蛋白 RAS、Raf、MEK 和 ERK，其中任何一个蛋白的异常都有可能诱导肿瘤的发生和增殖，故皆已成为各类创新药靶向的热门靶标。

图片来源：ResearchGate

上游信号-EGFR

EGFR 是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。HER 家族包括 HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及 HER4（erbB4），在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。

EGFR 是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活。EGFR 通过与上皮生长因子（EGF）或转化生长因子 α（TGF-α）配体结合后激活其位于细胞内的激酶通路（ERK 1/2），从而诱导细胞增殖。

EGFR 是非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见的驱动突变基因，主要的基因突变发生在其酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性结构域（18-24 外显子间）上，其中又以外显子 19 缺失（19del 45-46%）、外显子21 L858R突变（38-45%）最为常见。

图片来源：EGFR MUTATION

当 RTK 区域发生激活突变时，变异的 EGFR 无需与配体结合即可拥有持续的酪氨酸酶活性，导致 EGFR 的持续活化，持续的激活下游信号通路（ERK），持续地磷酸化 ELK1, ETS, FOS, JUN, MYC 和 SP1 等转录因子，诱导与细胞周期与细胞增殖有关的基因表达，诱导肿瘤细胞的增殖、生长、分化与迁移。

相关疗法

整体来说 EGFR 是针对非小细胞肺癌（NSCLC）中研究最早地靶点，目前市场上已研发出多款针对 EGFR 异常激活的靶向药物，包括生物药下的单克隆抗体以及化学药物下的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。

从化药的相关药物角度来看，目前化药领域下已从由吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的第一代 EGFR-TKI 发展到由奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼为代表的第三代 EGFR-TKI。EGFR-TKIs 通过抑制胞内酪氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小分子抑制剂通过与 ATP 竞争性结合目标，阻断酪氨酸激酶与 ATP 结合，从而影响下游通路的激活，对肿瘤细胞产生抑制。

由于 EGFR-TKI 的使用常常会导致耐药性突变的产生，特别是外显子 20 中 T790M 的突变（19del：50.4%/L858R：36.5%），往往会导致针对第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药性的产生，而以奥西替尼为代表的第三代 EGFR-TKI 对 T790M 突变的靶向很好的针对了此问题。从相关药物的销售情况来看，目前 EGFR-TKI 的销售主力产品也由第一代逐渐转向第三代 EGFR-TKI，其中 2021 年奥希替尼的销售收入占比超 50%。

图片来源：Journal of Thoracic Oncology

图表 1：各类 EGFR-TKI 销售收入占比

来源： Wind 医药库

据 Wind 医药库数据显示，目前国内针对 EGFR 突变的相关临床试验还在持续进行中。去除掉主动暂停和终止的试验，正在进行中的上百个相关临床试验分布如下：

图表 2：靶向 EGFR 的正在进行中的相关临床试验分布

来源： Wind 医药库，CDE，来觅数据整理

据来觅数据库显示，上述相关临床试验的厂商部分已上市或已获得多轮融资。众多药企云集的赛道中，适应症涵盖针对第三代 EGFR-TKI 产生了耐药性的第四代 EGFR-TKI 或相关生物药厂商；涉及的疗法涵盖靶向双特异性抗体、单抗联合化疗、单抗联合化药等等。

图表 3：部分国内靶标 EGFR 相关厂商投融情况

来源：来觅数据整理