多种癌症FGFR靶向治疗的新考量

撰文 | 咸姐

干扰致癌驱动因子突变的靶向治疗对无法手术或化疗和放疗无效的癌症患者带来了相当大的益处，然而，由于靶向治疗仅被批准用于部分癌症患者，因此为了将靶向治疗的好处扩大到各种类型或亚型癌症患者，开发新的疗效更好更精准的靶向疗法成为必然趋势。成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），由细胞外配体结合域、细胞内酪氨酸激酶域和与受体活性微调相关的羧基 (C)-末端尾巴组成。FGFR信号通路参与了多种生理过程，包括胚胎发育、胎儿器官发生、婴儿期生长、代谢稳态、组织修复和再生。FGFR信号的失调促进肿瘤细胞的增殖、存活和耐药性的发展，以及肿瘤微环境中血管生成和免疫逃避的发展。在肿瘤细胞中FGFR信号可以通过多种方式被异常激活，如FGFR2可能受到热点突变和结构变异的影响，即外显子的融合和扩增，有一些则产生截短的FGFR2亚型。FGFR2结构变异可使其过表达且稳定性增加，因此一直被认为具有致癌性，且是可被靶向的。然而，在具有这种结构变异的癌症患者中，目前靶向FGFR的ATP竞争性小分子抑制剂产生的临床效益却不一致【1,2】。毫无疑问，更好地理解界定FGFR2结构变异的致癌性和临床作用的决定因素对于精确匹配癌症患者与FGFR靶向治疗至关重要。

2022年8月10日，来自荷兰癌症研究所的Jos Jonkers团队在Nature上在线发表题为Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers的文章，应用转座子筛选和小鼠肿瘤建模，发现Fgfr2的第18外显子 (E18) 的截短是一种有效的驱动突变，同时在临床前小鼠和人类肿瘤模型以及临床试验中证实产生稳定E18截短的FGFR（FGFRΔ18）变体的基因组改变是可行的治疗靶点，由此为临床提出建议——含有任何E18被截短的FGFR2变体的癌症都应该考虑接受FGFR靶向治疗。

本文研究人员利用基于“睡美人（SB）”转座子（Tc1/mariner 转座子超家族中的一员）的插入突变筛选通过靶基因的转录激活和/或截短在小鼠中揭示了潜在的肿瘤驱动因子，并确定Fgfr2是乳腺癌发生的首选驱动因子。SB插入位点图谱显示，Fgfr2内含子17（I17）的插入位点高度富集（图1a）。而对SB肿瘤的RNA测序（RNA-seq）数据的分析表明，Fgfr2-I17的插入加强了Fgfr2-E17到转座子的剪接，从而导致Fgfr2转录本缺少E17-E18跨读，出现FGFRΔ18的表达（图1b）。

图1

那么产生FGFRΔ18的基因组改变是否也发生在人类癌症中呢？研究人员首先分析了来自哈特威格医学基金会 (HMF) 的转移性实体肿瘤的全基因组测序 (WGS) 数据，结果显示I17处的重排（RE）断点显著富集。随后，研究人员分析了来自基础医学(FMI)的肿瘤基因组数据，这些数据来源于249,570个靶向肿瘤测序分析，以确定FGFR2改变的发生情况。在所有癌症中，有1367个样本的改变可能产生FGFR2Δ18（0.55%发生率），而且与发生FGFR2扩增（FGFR2amp，0.34%）或FGFR2错义热点突变（FGFR2hotspot，0.39%）的样本相互排斥，而其他意义未知的变异包括FGFR2-E1-E17部分扩增，E18剪接受体位点突变和FGFR2-E18编码序列中显著富集的蛋白质截断突变。进一步地，研究人员分析了与HMF WGS样本匹配的RNA-seq图谱以验证FGFRΔ18变体的表达。所有结果均证明人类肿瘤表达来自各种基因组改变和选择性剪接事件的不同FGFR2ΔE18转录本。

上述体内筛选数据和对人类肿瘤基因组数据库的分析均表明，E18的去除是使FGFR2-RE致癌的关键决定因素，基于此，研究人员利用小鼠的体外和体内实验进一步证实，Fgfr2的E18截短是一种真正的肿瘤驱动因子的改变，而C末端的缺失是FGFR2致癌性的关键决定因素。体内建模实验显示，在野生型（WT）或Cdh1缺陷的乳腺中，与Fgfr2Δ18相比，Fgfr2amp和Fgfr2hotspot的致癌能力均有限。然而，一个不容忽视的事实是，后两者在人类FGFR2的改变中占相当大的比例，这就提示特异性FGFR2改变的致癌能力可能受起源组织和突变环境的影响。为了研究FGFR2变异与其他基因之间可能的协同关系，研究人员分析了FMI肿瘤基因组分析诊断的驱动基因改变及其在FGFR2改变的癌症中的发生率，结果显示FGFR2Δ18、Fgfr2amp和Fgfr2hotspot表现出共现性和互斥性，具有不同的驱动因子改变集。以肿瘤类型特异性的方式评估三种FGFR2改变类别中的驱动基因富集情况，发现全长FGFR2amp（FGFR2FL）的致癌能力取决于特定的协同驱动基因，比如在FGFR2amp的乳腺癌中，TP53驱动基因突变、MYC扩增、PTEN功能丧失改变以及CCND1和FGF3/4/19共扩增比其他类型FGFR2突变乳腺癌中的富集显著；体内小鼠实验也证实，当Trp53和Pten同时丢失时，Fgfr2FL几乎与Fgfr2ΔE18具有一样的致癌性，但Fgfr2ΔE18的致癌性不受影响。大量实验证实，Fgfr2FL的致癌性依赖于一个协同致癌基因组网络，而Fgfr2ΔE18则是一个与环境无关的致癌基因。

最后，研究人员检测了不同的Fgfr2变体对临床FGFR抑制剂（FGFRi）如AZD4547、佩米替尼 (Pemigatinib)、BGJ398和debio-1347的敏感性。实验结果显示表达Fgfr2ΔE18的小鼠乳腺上皮细胞对FGFRi高度敏感，但表达Fgfr2FL和Fgfr2hotspot的细胞则不太敏感。与此同时，研究人员分析了人类癌症细胞系药物基因组数据库，结合人类细胞系实验及人源肿瘤异种移植（PDX）模型，也证实了这一发现。这些发现均表明，具有任何类型FGFR2ΔE18变异的癌症患者都可能对FGFR2靶向有反应。一项针对晚期胆管癌患者的Pemigatinib的Ⅱ期临床试验也证实了这一点，由框内融合或其他RE产生的FGFR2ΔE18变异是胆管癌患者和其他类型癌症患者临床可操作的癌基因。

综上所述，本研究的发现对FGFR2靶向治疗患者的选择具有根本意义，不应仅根据FGFR2突变、融合或扩增状态来考虑，还应考虑致癌FGFR2转录本的表达和共同突变的情况。更重要的是，识别具有导致FGFR2ΔE18变体表达的结构变异或突变的癌症将是FGFR靶向治疗的高度相关生物标志物，并可能大大增加受益于此类治疗的癌症患者的数量。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05066-5

制版人：十一

参考文献

1. Katoh, M. Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.Nat. Rev. Clin. Oncol.16, 105–122 (2019).

2. Pearson, A. et al. High-level clonal FGFR amplification and response to FGFR inhibition in a translational clinical trial.Cancer Discov.6, 838–851 (2016).

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