连发Science/Hepatology | 田志刚院士在免疫学领域连续取得进展

慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是导致肝细胞癌 (HCC) 的主要原因，在中国、东亚和北非国家是一个严重的健康问题。目前尚无法有效治疗HBV相关的HCC。

2022年8月8日，中国科学技术大学田志刚，陈永艳及孙汭在Hepatology（IF=17）在线发表题为“TIGIT blockade elicits potent anti-tumor immunity in naturally occurring hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in mice”的研究论文，该研究通过用 HBsAg+ 肝细胞（即 HBs-HepR 小鼠）替代野生型肝细胞，建立了自发性 HBV 相关 HCC 的小鼠模型。 HBs-HepR 小鼠肿瘤为炎症相关 HCC，与患者的 HBV 相关 HCC 相似，这与其他 HCC 小鼠模型不同，例如二乙基亚硝胺 (DEN) 诱导的 HCC、Tak1 敲除诱导的 HCC、stelic 动物模型 (STAM) 中的 HCC 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 诱导的 HCC。

HBs-HepR 小鼠 HCC 的特征是 CD8+ T 细胞数量增加，而肝内 CD8+ T 细胞产生的 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ 减少。TIGIT 在 CD8+ T 细胞上的表达增加是功能衰竭的原因。在 HBs-HepR 小鼠 HCC 进展的早期和中期研究了 TIGIT 阻断剂的治疗效果。TIGIT 阻断剂使肝内 CD8+ T 细胞恢复活力，增加了 TNF-α 和 IFN-γ 的产生，并增加了肿瘤中 CD8+ T 细胞的数量，从而减缓了 HBs-HepR 小鼠中 HCC 的发展。阻断 PD-L1 未显示直接治疗效果或与 TIGIT 阻断协同作用。总之，在自发性 HCC 小鼠模型中，单独阻断 TIGIT 可增强 HBV 相关 HCC 进展过程中 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。

另外，2021年11月5日，中国科学技术大学魏海明，田志刚及安徽医科大学李家斌共同在通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Restoration of HBV-specific CD8+ T-cell responses by sequential low-dose IL-2 treatment in non-responder patients after IFN-α therapy”的研究论文，研究结果表明序贯 IL-2 治疗显示出挽救难治性 CHB 无反应患者免疫功能的功效。

2021年9月15日，中国科学院深圳先进技术研究院毕嘉成，中国科学技术大学田志刚及孙昊昱等团队合作在Science Advances 在线发表题为“TIPE2 is a checkpoint of natural killer cell maturation and antitumor immunity”的研究论文，该研究结果揭示了小鼠和人类 NK 细胞成熟和抗肿瘤免疫的有效检查点，表明了一种有前景的靶向 TIPE2 用于基于 NK 细胞的免疫疗法的方法。

2021年9月17日，中国科学技术大学田志刚及彭慧共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells”的研究论文，该研究表明m6A甲基化保护了 NK 细胞的稳态和肿瘤免疫监视功能。

2021年9月12日，中国科学技术大学彭慧，田志刚及孙汭共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Requirement of RORα for Maintenance and Anti-Tumor Immunity of Liver-Resident Natural Killer Cells/ILC1s”的研究论文，该研究揭示了 RORα 在 LrNK 细胞/ILC1 维持和功能中以前未定义的作用，为利用 LrNK 细胞/ILC1 活性治疗肝癌提供了见解。

2021年7月6日，中国科学技术大学魏海明，田志刚及Sun Zimin共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients”的研究论文，该研究提供了一种治疗策略，用于解决 PES 和改善非复发死亡率。

2021年3月21日，中国科学技术大学田志刚、彭慧、孙汭及法国马赛大学EricVivier 共同通讯在Science 发表题为“Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ-dependent loop” 的研究论文，该研究发现成年肝脏造血前体细胞向1型天然淋巴细胞（肝脏ILC1，即肝脏定居NK细胞）的分化潜能及调控机制，揭示天然淋巴细胞的骨髓外发育新路径。

肝癌是癌症相关死亡的主要原因之一，特别是在非洲和东亚国家。 2020年，肝癌是全球第六大最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的第三大原因。此外，根据国际癌症研究机构的数据，2020年肝癌是中国第五大常见癌症，导致39万人死亡，约占中国癌症相关死亡总数的13%和世界范围内肝癌相关死亡的一半。肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝癌形式，占原发性肝癌的 75-85%。它是由多种致病因素引起的，包括乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。慢性HBV感染是中国HCC的主要原因。

尽管早期 HCC 患者适合手术切除或肝移植，但使用免疫抑制药物治疗存在肿瘤复发的风险。大约 70% 的患者被诊断为晚期 HCC，从而限制了手术切除或肝移植的有效性，导致 5 年肿瘤复发率约为 60-70%。多激酶抑制剂，如索拉非尼（sorafenib）和瑞戈非尼（regorafenib），可以将 HCC 患者的总生存期延长不超过 6 个月。其他潜在的治疗方法目前处于临床前阶段。因此，迫切需要治疗HCC的新策略。

免疫疗法，特别是免疫检查点阻断，已经彻底改变了癌症疗法，并且可能有益于治疗 HCC。发现 HCC 的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 表达高水平的一系列免疫检查点，包括 CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、LAYN 和 TIGIT。这些免疫检查点诱导 TIL 功能衰竭并导致 HCC 的免疫逃逸。临床试验表明，接受抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗的 HCC 患者的反应率较差（<20%），尽管阻断 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1对其他几种肿瘤的影响显示出有希望。这些发现表明，额外的免疫检查点可能与 HCC 的免疫逃逸有关。 因此，有必要探索其他有可能增强 TILs 在 HCC 患者中的抗肿瘤活性的免疫检查点。

文章部分结果展示（图源自Hepatology ）

TIGIT 是一种很有前途的癌症免疫治疗新靶点，在 CD4+T 细胞，特别是调节性 T (Treg) 细胞、CD8+ T 细胞和 NK 细胞上表达。与其他常见检查点（例如 PD-1 和 CTLA-4）不同，TIGIT 在肿瘤浸润 NK 细胞上高度表达。阻断TIGIT可有效恢复衰竭NK细胞和CD8+ T细胞的效应功能。TIGIT 在从 HBV 相关 HCC 患者获得的外周血中的 CD4+T 细胞和 CD8+ T 细胞上显著上调。PD-1+TIGIT+CD8+T细胞表现出衰竭的特征，包括细胞因子产生减少和对细胞凋亡的高度易感性。这些特征与 HBV 相关 HCC 患者的疾病进展加速和预后不良有关。 TIGIT/PD-1 共阻断通过调节细胞因子产生和细胞毒性在体外重振 CD8+ T 细胞以对抗 HCC 细胞。

仅当与 PD-1/PD-L1 阻断联合使用时，抗 TIGIT 治疗才在 HCC 小鼠模型中显示出治疗效果；然而，基因工程 Trp53KO/c-MycOE 小鼠的肿瘤进展与患者 HBV 相关 HCC 的进展无关。迄今为止，尚未开发出实用的 HBV 相关 HCC 小鼠模型。因此，需要合适的 HBV 相关 HCC 小鼠模型来探索 TIGIT 阻断剂对 HBV 相关 HCC 的治疗效果。

该研究通过 HBsAg+ 肝细胞替代在免疫活性小鼠中建立了一种自然发生的 HBV 相关 HCC 模型。 该模型克服了 HBV 感染的宿主限制，避免了对 HBV 病毒抗原的中枢免疫耐受。在这项研究中，该研究发现肝内 CD8+ T 细胞上较高水平的 TIGIT 表达是其功能衰竭的原因。通过增加 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性，单独阻断 TIGIT 足以减缓 HBV 相关 HCC 的进展。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32715