Cell子刊，衰老背后AMPK和TOR通路的“阴阳调和”之道

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编者按

AMPK和TOR同样作为调节细胞稳态和物质代谢的延寿”神路“，为何抗衰的实现需要提高AMPK却抑制TOR通路？这两种完全相反的调控机制是如何在我们体内共同工作的？

国际顶刊《Cell Metabolism》重磅特邀AMPK调控衰老权威带头人、H指数（可综合评估学者学术水平）高达110、文章被引数超6万的D. Grahame Hardie教授；发现二甲双胍作用靶点PEN2第一人、国内AMPK研究领航人、中科院林圣彩院士；及TOR之父、细胞生长延寿先驱Michael N. Hal教授，为我们联合解答这一困惑性难题，并由此揭露AMPK和TORC1在细胞中进化、激活以及相互调控的背后机制。

万事万物皆遵阴阳之道，阴阳相冲而转化，在统一、对立中完成互化飞升，AMPK和TORC1信号通路对细胞的延寿机制亦是如此。

AMPK，一位在细胞营养感知水平较低时开始“上夜班”的抗衰“打工”通路；TORC1，另一位在营养充足时才“上白班”的抗衰“打工”通路二号，两位抗衰通路难道就这样昼夜颠倒、毫无交集，只坚守在自己负责的细胞营养状态内吗？且听派长老为你娓娓道来。

当我们的身体进入高度疲劳、营养代谢条件飞速下降的“阴间状态”时，身体立即拉响警报，不能眼睁睁看着你因机体缺乏能量而衰老！此时AMPK通路得到激活迎难而上，先后提高线粒体功能和分解代谢水平，增加ATP的合成并逆转细胞衰老，可谓是我们机体内工作条件艰苦的“阴间使者”。

而当机体中营养充盈时，TORC1通路来美美打卡上班，加速合成代谢提高细胞活性，可谓工作环境舒适的“阳间大使”。（然而为何要抑制它才能抗衰延寿呢？营养过多会让TOR通路持续工作，氧化途径超负荷运行，有氧代谢转为无氧代谢，产生过量ROS，并且还会趁细胞来不及清除自噬时堆积大量错误蛋白，反而易导致细胞老化和相关性疾病的发生[1]，因此就需抑制住这个“无良卷王”，才能实现真正抗衰效用）

两个通路一阴一阳，共同通过营养感应延缓机体衰老。

激活AMPK的直接和间接机制

AMPK由α、β、γ三大亚基构成，不论α亚基被LKB1（肝激酶B1）直接磷酸化、β亚基与糖原结合形成β-CBM（底物结构域），还是AMP与γ亚基结合，均是在Thr172（苏氨酸）点位进行的磷酸化过程。这种三类效应的联合作用可以确保系统以极度敏感的方式对AMP的小幅变化作出正确反应，激活AMPK通路，提高细胞活性，延缓细胞衰老，顺利达到机体延寿效用[2]。

图注：AMPK异三聚体结构示意图

除三种对AMPK的直接激活方式外，研究人员还发现在营养成分含量较低时，上游激酶CaMKK2（Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶）插手协作，促进氧化磷酸化水平，激活AMPK通路，达到细胞活性提高的效果[3]。而当营养成分较充足时，AMPK则跳过Thr172，携手糖原在ADaM（变构药物和代谢物）位点上进行结合工作，缓解Thr172位点进行磷酸化的压力，能更好地实现细胞抗衰[4]。

此外，近年来研究最为成熟的AMPK间接激活方式，还是当属葡萄糖饥饿效应。是在LKB1和构架蛋白AXIN的共同参与下，于溶酶体表面引起的AMPK激活效应。

图注：AMPK激活的规范和非规范机制

当溶酶体上的醛缩酶感应到FBP（果糖-1,6-二磷酸酶）水平发生下降，通知内质网的TRPV钙通道快速关闭，低糖信号因此转化成低钙信号，TRPV连忙物色新的结合伙伴，最终携手溶酶体的V-ATPase（V型ATP酶），使Ragulator复合体间发生变构，由此引发葡萄糖饥饿对AMPK的间接性激活[5]。

AMKP在多种直接或间接的激活方式下运转工作，有条不紊地确保维护细胞的健康长寿。

mTORC1的调节与激活

和AMPK不同的是，mTORC1的结构是一个具有大中心腔的菱形体。也正是因其特殊的结构，可使FKBP-雷帕霉素复合物在催化裂口边缘与FRB结构域结合，从而维持mTOR结构完整构象，更好维持细胞活性。

然而mTORC1的激活途径主要发生在溶酶体上，接受来自氨基酸和生长因子的调控：

当生长因子的信号传导随机体进化而加强时，溶酶体复合物中GTP的活性随之提高，mTOR的N末端和FAT结构域的结合力度得到加强，更有力地激活mTORC1通路[6]。

图注：TORC1的激活机制

另一重要激活途径，则要数氨基酸作用了。亮氨酸、精氨酸和谷氨酰胺作为激活mTORC1的个中翘楚，可使胞质蛋白SESTRIN2和CASTOR（用于mTORC1的细胞精氨酸传感器）结合并在溶酶体表面相互作用，加快能量消耗，激活mTORC1。属于一击短效刺激，因此可以在有效范围内提高细胞活性，延缓机体衰老[7]。

如此众多专业调控机制，可见AMPK和mTORC1平日工作强度之大、工作密度之高，体内为了维持健康寿命的两条小小通路都如此拼搏，我们还有什么理由不努力！

听了这么多，两条通路在工作中难道各干各的、毫无交集吗？且随派长老最后再去看看这阴阳二将是如何相互在对立中融合，在融合中提升的。

阴抑阳——AMPK对mTORC1的多重抑制

当我们的机体营养进入受损下降状态时，“阴间使者”AMPK迅速出警，通过双重机制逮捕还在“作恶”的mTORC1：

AMPK在Thr1271和Ser1387点位磷酸化TSC2基因，抑制mTORC1通路[7]

AMPK在Ser722和Ser792位点直接磷酸化mTORC1的RAPTOR成分[8]

这种通过AMPK抑制mTORC1的方法，又被称为“背带和裤子”理论。当mTORC1开始大量消耗机体能量产生负面代谢产物时，相当于维持细胞健康的“裤子”掉了，那岂不是要裸奔（衰老）了？此时AMPK及时化身“背带”，快速编码细胞生长所需的蛋白质，提高自噬，在溶酶体中将细胞内容物进行分解再利用，将mTORC1差点脱掉的“裤子”再度穿起，缓解裸奔（衰老）的尴尬场面。

阳抑阴——mTORC1或将抑制AMPK通路

由此看来，mTORC1可真是个总在工作中出差错，还要让AMPK收拾烂摊子的冒失鬼，其实不然，我们的mTORC1在工作中还是有很多闪光点的！

据跟踪报道，当体内葡萄糖含量水平较高时，不需要AMPK再进行能量的产出，mTORC1及时促进上游的胰岛素信号通路下调，导致Thr172位点处的磷酸化受到抑制，从而抑制（但不完全消除）AMPK信号传导[9]。然而这种效应的详细机制仍不清楚，因此，我们暂且期待一下后续研究，能否更加深入了解mTORC1对AMPK的抑制机制。

图注：哺乳动物中mTORC1和AMPK信号通路之间的交叉作用

AMPK和mTORC1两个看似对立的机制在各方权威的合力深扒之下竟发现千丝万缕的联系，看来真如道德经所说“万物负阴而抱阳，冲气以为和”。人体正如一个小世界，AMPK和mTORC1在其中掌握着细胞长寿的“阴阳大法”，在相互制约中转化，在转化中协同，在协同中提高，最终以一种微妙的平衡维持机体内各系统和器官之间的健康长寿。

这种阴阳调节营养感应途径的抗衰方式，如果加上两种途径的辅助物质（如调控AMPK的二甲双胍和靶向mTOR的雷帕霉素），是否能获得更好的延寿效应，如今各大权威机构也在加紧研究，我们不妨拭目以待。

参考文献：

[1] Hawley, S. A., Selbert, M. A., Goldstein, E. G., Edelman, A. M., Carling, D., & Hardie, D. G. (1995). 5′-AMP Activates the AMP-activated Protein Kinase Cascade, and Ca2+/Calmodulin Activates the Calmodulin-dependent Protein Kinase I Cascade, via Three Independent Mechanisms. Journal of Biological Chemistry, 270(45), 27186–27191. https://doi.org/10.1074/jbc.270.45.27186

[2] Hawley, S. A., Pan, D. A., Mustard, K. J., Ross, L., Bain, J., Edelman, A. M., Frenguelli, B. G., & Hardie, D. G. (2005). Calmodulin-dependent protein kinase kinase-β is an alternative upstream kinase for AMP-activated protein kinase. Cell Metabolism, 2(1), 9–19. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.05.009

[3] Sanli, T., Rashid, A., Liu, C., Harding, S., Bristow, R. G., Cutz, J. C., Singh, G., Wright, J., & Tsakiridis, T. (2010). Ionizing Radiation Activates AMP-Activated Kinase (AMPK): A Target for Radiosensitization of Human Cancer Cells. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 78(1), 221–229. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.03.005

[4] González, A., Hall, M. N., Lin, S. C., & Hardie, D. G. (2020). AMPK and TOR: The Yin and Yang of Cellular Nutrient Sensing and Growth Control. Cell Metabolism, 31(3), 472–492. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.01.015

[5] Wolfson, R. L., & Sabatini, D. M. (2017). The Dawn of the Age of Amino Acid Sensors for the mTORC1 Pathway. Cell Metabolism, 26(2), 301–309. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.07.001

[6] Inoki, K., Zhu, T., & Guan, K. L. (2003). TSC2 Mediates Cellular Energy Response to Control Cell Growth and Survival. Cell, 115(5), 577–590. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00929-2

[7] Gwinn, D. M., Shackelford, D. B., Egan, D. F., Mihaylova, M. M., Mery, A., Vasquez, D. S., Turk, B. E., & Shaw, R. J. (2008). AMPK Phosphorylation of Raptor Mediates a Metabolic Checkpoint. Molecular Cell, 30(2), 214–226. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.03.003

[8] Hawley, S., Ross, F., Gowans, G., Tibarewal, P., Leslie, N., & Hardie, D. G. (2014). Phosphorylation by Akt within the ST loop of AMPK-α1 down-regulates its activation in tumour cells. Biochemical Journal, 459(2), 275–287. https://doi.org/10.1042/bj20131344