衰老和神经变性相关小胶质细胞的“两幅面孔”

撰文 | Qi

巨噬细胞是一种多样化的免疫细胞群，占据多个组织生态位并表现出微环境特异性表型和功能，中枢神经系统（CNS）的巨噬细胞如小胶质细胞从胚胎发育的最早阶段开始与神经细胞一起发育和工作直至老年。除小胶质细胞外，大脑还包含位于脑膜、脉络丛和血管周围空间的边界相关巨噬细胞（BAM）。这些细胞与炎症后的病理生理学和组织损伤有关，相反，在神经退行性变部位发现的疾病相关小胶质细胞（DAM）被认为具有保护作用【1,2】。目前，关于BAM和DAM的起源、维持和同质性存在很多争议：它们是否与小胶质细胞不同或相关？DAM与BAM有什么关系？

2022年8月1日，来自新加坡科技研究局A*STAR 的Florent Ginhoux团队在Immunity杂志上发表了一篇题为Dual ontogeny of disease-associated microglia and disease inflammatory macrophages in aging and neurodegeneration的文章，他们通过整合6个scRNA-seq大脑数据集，生成了一个称为M-Verse的图谱来描绘巨噬细胞群体的异质性，揭示了先前确定的DAM群体包含两个遗传及功能上不同的细胞谱系。总之，他们生成了脑髓样细胞在发育、稳态和疾病中的异质性的个体发育模型，并确定了用于治疗神经退行性疾病的细胞靶点。

鉴于小鼠脑中巨噬细胞亚群的不同scRNA-seq研究得出的不同方法和结论，作者首先整合了6个数据集，命名为“M-Verse”，并利用Silvin IS数据集进一步提高分辨率，生成了发育中和成年小鼠大脑中髓样细胞的无偏全局图谱。基于M-Verse和特征差异表达基因编码蛋白的表达，作者设计了一种严格的流式细胞术门控策略来识别不同的脑巨噬细胞群，准确识别了小胶质细胞、差异表达MHCII的两个CD206+ BAM亚群，以及表达整合素CD11a的巨噬细胞亚群。

DAM先前被认为在AD中发挥保护作用，但最近的研究得出相互矛盾的结论。于是作者利用M-Verse分析表达DAM基因特征的细胞，发现并非只有一种，其中一种位于发育小胶质细胞区域（DAM），而另一种成熟小胶质细胞区域内，由于炎症基因的高表达将其定义为疾病炎症巨噬细胞（DIM）。接下来，作者探索了DIM细胞群的性质，同时在发生神经退行性变和健康老年小鼠数据集中检测到DIM，为了了解它们在小鼠生命周期中出现的动力学，作者在其中两个数据集中量化了它们在不同时间点的相对丰度，DIMs在出生后出现并在一岁以上的小鼠中急剧增加，且与DAM相比，AD-TREM2-/-小鼠的DIMs频率显著增加，提示它们并不依赖于TREM2。

除了神经退行性变外，其他原因诱发炎症时是否会出现DAM/DIM样细胞呢？作者发现在颅内电离辐射诱导神经炎症后，大脑中单核细胞衍生的巨噬细胞显著增加，而这群细胞大量表达CD83，且它是DIMs中特异性过表达的基因之一，说明DIMs是单核细胞衍生的巨噬细胞，随着年龄的增长在大脑中积累。接下来，作者利用AD小鼠模型来评估AD大脑中DIM的分布情况，全脑切片免疫荧光结果显示DIM聚类与Aβ之间的显著重叠，3D图像重建也显示DIM与各种大小的Aβ聚集体非常紧密接触，甚至能达到与DIM本身一样大。

为了了解上述观察结果与人类大脑的关系，作者利用Seurat V3【3】重新分析成年人类scRNA-seq大脑数据集，在小鼠中鉴定出的DIM、DAM等scRNA-seq谱可以扩展到人类，并且这三个不同种群在大脑发育、衰老和神经退行性变期间的程序在这两个物种之间可能是保守的。同样的，对患有AD和非AD对照患者的脑切片进行了免疫组化分析，表达DIMs标志物（包括CD83和TNF-α）的细胞在AD患者的软脑膜周围积聚，它们可能与AD期间这些区域常见的神经炎症有关。

总之，这项工作通过整合六个不同数据集的M-Verse生成跨越从胚胎发育到衰老和神经退行性变的免疫细胞图谱，揭示小胶质细胞和巨噬细胞亚群的复杂性，确定了在小鼠和人类衰老和神经炎症期间可靶向的新细胞群。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00337-5

制版人：十一

参考文献

1. Ajami, B., Samusik, N., Wieghofer, P., Ho, P.P., Crotti, A., Bjornson, Z., Prinz, M., Fantl, W.J., Nolan, G.P., and Steinman, L. (2018). Single-cell mass cytometry reveals distinct populations of brain myeloid cells in mouse neuroinflammation and neurodegeneration models.Nat. Neurosci. 21, 541–551.

2. Deczkowska, A., Keren-Shaul, H., Weiner, A., Colonna, M., Schwartz, M., and Amit, I. (2018). Disease-associated microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration.Cell173, 1073–1081.

3. Thrupp, N., Sala Frigerio, C., Wolfs, L., Skene, N.G., Fattorelli, N., Poovathingal, S., Fourne, Y., Matthews, P.M., Theys, T., Mancuso, R., et al. (2020). Single-nucleus RNA-seq is not suitable for detection of microglial activation genes in humans.Cell Rep.32, 108189.

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