液体活检分子诊断可指导无法获取病理诊断的晚期肺癌患者靶向治疗

基于分子分型的精准治疗是改善肿瘤患者预后的关键。然而，受限于组织标本的时空异质性以及可及性差等因素，约30%的晚期肺癌患者因此丧失了接受靶向治疗机会，严重制约了肺癌的精准诊治进程。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授早在2006年即前瞻性提出应用外周血进行分子分型的新思路。2009年，王洁教授带领团队成功开创外周血ctDNA分子分型新技术、建立无创肺癌诊疗体系，有效拓宽精准诊疗获益患者群体。该成果发表于美国临床肿瘤学会会刊（Journal of Clinical Oncology，2009，2012）。此后，王洁教授进一步牵头全球首个前瞻性多中心临床研究（BENEFIT研究），奠定了ctDNA突变检测对肺癌一线靶向治疗的直接指导价值，为无创分子分型的临床应用提供了最高级别的循证医学证据（Lancet Respiratory Medicine，2018）。同时，率先建立基于液体活检的肺癌免疫治疗疗效预测体系，将无创分子分型理论体系拓展至免疫治疗，实现了肺癌精准分型的全面覆盖，进一步引领我国肺癌无创分子分型及精准诊治走向。

2017年，王洁教授着眼于临床实践中部分因高龄、体能状况差、严重合并症等各种原因无法耐受穿刺或无法获取病理诊断从而丧失精准治疗机会的特殊患者群体，发起了前瞻性多中心临床研究（CHALLENGE），旨在帮助该患者群体进行基于分子诊断的精准治疗选择。CHALLENGE研究是首个针对该特殊群体开展的前瞻性研究，也是团队十余年在建立肺癌无创分子分型诊疗体系系列研究的延续。2022年7月21日，Challenge研究成果正式在线发表于JAMA Oncology杂志，题为：Evaluation of Clinical Outcomes of Icotinib in Patients With Clinically Diagnosed Advanced Lung Cancer With EGFR-Sensitizing Variants Assessed by Circulating Tumor DNA TestingA Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial。

Challenge研究自2017年7月1日启动，是一项前瞻性、全国多中心、开放标签、单臂、II期研究，旨在评估在无法获得病理诊断且ctDNA检测到EGFR敏感突变（EGFR 19del 和/或21L858R）的晚期肺癌患者中接受一线埃克替尼治疗的疗效。

该研究主要入组标准包括：经影像学诊断为晚期周围型肺癌，因各种原因无法获取病理诊断，以及经三种方式（Super ARMS、ddPCR 和 NGS）同时检测后，任一方式检测出血液ctDNA的EGFR敏感突变（EGFR 19del 和/或 21L858R）阳性，其中NGS采用瑞普18基因panel进行检测。入组患者给予埃克替尼125mg TID口服，直到疾病进展或不耐受。主要研究终点为ORR；次要研究终点包括PFS、OS、DCR，和三种检测方式的一致性。

1. 基于血液ctDNA的EGFR突变检测可以帮助无法获得病理诊断的晚期肺癌患者进行临床决策制定和精准治疗选择，使得更多患者获得精准治疗的机会。

研究总计筛选患者391例，经三种方式检测后，其中140例检测到EGFR敏感突变，最终纳入116例晚期肺癌患者入组接受埃克替尼治疗。这116例患者无法获得病理诊断的原因包括高龄、身体状况差、严重心肺合并症无法耐受穿刺、反复穿刺未成功等。结果显示，ctDNA EGFR突变指导的一线埃克替尼治疗ORR为52.6%，DCR为84.5%，中位PFS为10.3个月，中位OS为23.2个月，且耐受性良好，未出现预期外的不良反应。

2. 基于任何一种方法的血液ctDNAEGFR检测结果指导下的临床结果均具有可比性，均可助力该特定患者群体的精准诊疗决策。

在被任一方式检测出EGFR突变的140名患者中，NGS方式对EGFR阳性的检出率最高 (114/140,81.4%)，其次是ddPCR（103/140, 73.5%）和SuperARMS-PCR（100/140, 71.4%），三种检测方式的一致性为80.1%。而基于任何一种、两种或三种方式检出阳性的患者，接受埃克替尼治疗的临床结果并无显著差别。

思考

临床决策中，病理诊断仍然是无可争辩的金标准。但真实世界中确有少部分患者不能获得病理诊断，从而不能进行有效治疗。结合临床诊断和无创分子诊断能否为患者提供治疗方法是极具挑战的问题。

Challenge研究首次为无病理诊断血液ctDNA检测EGFR突变用于为无病理诊断的特殊患者群体进行治疗决策指导提供了临床依据。对这类特殊群体一线应用埃克替尼治疗的临床疗效并不劣于基于标准组织病理检测基础上的分子分型的标准患者群体，且安全性良好。

值得注意的是，本项研究的ORR和中位OS略逊于埃克替尼的III期注册临床研究CONVINCE研究（ORR 52.6% vs. 64.8%；中位OS 23.2 vs. 30.5个月），但中位PFS相当（10.3m vs. 11.2m）这是因为本研究着眼于特殊群体，纳入患者的基线条件较差，包括ECOG PS 评分更差（2-4分 9.5% vs. 4.7%）、70岁及以上占比更高 (年龄≥70岁 37.9%)，脑转移比例更高 (31.9% vs. 27.7%)，另外EGFR L858R (56.0% vs. 45.9%) 患者比例也更高。此外，因病理诊断状态未知可能纳入的非肺腺癌类型也会导致较低的ORR；而基线条件差、病理状态不明确导致患者靶向治疗失败后后续方案选择困难，从而影响OS。

研究结论

这项研究为真实世界临床实践中无法获取病理诊断的晚期肺癌患者的诊疗提供了重要依据，在无法获取病理诊断的情况下，基于液体活检的分子诊断可帮助该特殊群体进行临床决策制定和精准治疗选择，使得更多患者重获精准治疗的机会。

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2794634

制版人：十一

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