四川大学发现表观遗传调控在上皮成体干细胞再生中起重要作用

鉴于成体干细胞 (ASC) 通过提供组织特异性后代来促进体内平衡和组织愈合，因此 ASC 命运决定的保真度对于再生至关重要。2022年7月22日，四川大学叶玲及郑黎薇共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Epigenetic controls of Sonic hedgehog guarantee fidelity of epithelial adult stem cells trajectory in regeneration”的研究论文，该研究确定通过 Ezh2/H3K27me3 对上皮 ASC 命运保真度的表观遗传控制对于门牙稳态和再生是必不可少的。机制上，在稳态中，H3K27me3 上游占据 Sonichedgehog (Shh) 启动子直接抑制 Shh 的表达，从而精确地限制了 Shh 的表达。当损伤发生时，Ezh2/H3K27me3 在内牙釉质上皮和前成釉细胞区域内被大量诱导，这种表观遗传反应通过将损伤增加的 Shh 拉回稳态水平来保证 ASC 承诺的保真度。一旦通过 Cre-Loxp 系统失去 H3K27me3 依赖的 Shh 表达限制，就完全破坏了谱系定型和干性耗竭，并且体内出现了废除的硬组织再生。接下来，该研究揭示了损伤诱导的 Ezh2 介导 H3K27me3 的时空动力学以抑制 Shh 表达的分子机制，从而在表观遗传学上决定了 ASC 的命运。

协调干细胞命运的保真度是组织再生的基础。成体干细胞 (ASCs) 可以提供有丝分裂细胞和有丝分裂后的后代以替代丢失的组织，同时维持干细胞群。通过这些主要机制，ASCs 能够促进损伤愈合和组织稳态的重建。破坏 ASC 命运确定的精度通常会导致谱系承诺不足和干性耗尽，从而完全损害组织再生。因此，了解损伤触发的 ASC 命运决定机制将为我们提供更好的解决方案来促进成人组织再生。作为具有完全再生能力的表皮附属物，啮齿动物门牙为研究 ASC 的命运选择提供了理想的模型。具体而言，位于门牙近端的上皮和间充质 ASC 可以产生所有类型的成年牙齿细胞，包括成釉细胞、成牙骨质细胞和成牙本质细胞谱系，从而能够替换因磨损或损伤导致的丢失组织。通过使用啮齿动物门牙模型，研究人员发现了间充质衍生硬组织再生的重要调节因子，即神经血管束 (NVB) 分泌的Sonic hedgehog (Shh)。从机制上讲，NVB 衍生的 Shh 指示间充质干细胞分化以再生丢失的牙本质。成人门牙中存在另一个Shh信号中枢，位于上皮的瞬时放大（TA）区域，包括内釉上皮（IEE）和前成釉细胞（PAB）。然而，上皮衍生的 Shh 在成人牙釉质再生中的功能作用尚不清楚。

Shh 是 Hedgehog (Hh) 通路的主要配体，已被提出在牙胚发育中发挥关键作用，包括调节上皮细胞增殖、生长、极化等。在成年小鼠门牙中，Shh 被证明对于釉质发生是必不可少的，因为通过小分子抑制 Hh 信号通路停止了定型成釉细胞的产生。这些数据共同强烈表明上皮衍生的 Shh 可能是协调牙上皮干细胞 (DESC) 轨迹的重要信号。在这里，该研究试图进一步阐述 Shh 与上皮 ASC 介导的硬组织再生之间的关系。除了上皮来源的 Shh 在再生中的作用尚不清楚之外，门牙上皮中 Shh 表达的上游调节机制仍然完全未知。考虑到 TA 和 PAB 区域内 Shh 高度协调的空间结构以及 Shh 对 TA 和 PAB 细胞的决定性功能，可以假设上皮细胞中应该有一个高灵敏度和保真度的上游调节因子来控制 Shh 在一个精确的时空格局。有趣的是，在神经系统中，多梳抑制复合物 2 (PRC2) 介导的 H3K27me3 是schwann细胞中 Shh 表达的这种上游决定因素。该研究表明 H3K27me3 在 Shh 的转录起始区域内高度占据，从而抑制其转录。此外，H3K27me3 对 Shh 驻留区域进行了微弱的修饰，这表明 H3K27me3 也可能对门牙上皮中的 Shh 表达起上游抑制作用。作为一种抑制性组蛋白修饰，已提出 H3K27me3 可调节多种干细胞的自我更新、谱系规范和存活，表明其在干细胞命运决定中不可或缺的功能。然而，关于 H3K27me3 在 ASC 介导的器官再生中的功能作用知之甚少。为了解决上述问题，该研究假设 H3K27me3 可能通过 Shh 介导的 ASC 命运决定参与成人门牙再生。具体来说，该研究全面调查了控制门牙上皮中 Shh 表达的上游表观遗传机制，以及这种上游调控是否会影响上皮衍生的硬组织再生。通过探索这些方面，该研究描绘了在器官再生和损伤反应过程中控制成人 DESC 命运决定保真度的细胞和分子图谱。总之，该研究结果将为研究人员提供全面的视野，以进一步理解 ASC 命运决定在组织稳态和再生中的作用。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn4977
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