《细胞》：这些发育失败的胚胎，第一步就走错了

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精子与卵子的相遇是人类生命的起点，但受精卵的出现并不等同于新生命的降临。相反，挑战才刚刚开始：在受精后的几天内，部分胚胎会终止发育，无法形成新的个体。究其原因，胚胎中不少细胞的染色体数量出现了异常。

科学界曾普遍认为，这样的错误发生在细胞分裂的最后阶段。但在一项发表于《细胞》杂志的最新研究中，哥伦比亚大学Dieter Egli教授领导的团队完全颠覆了这一观点。最新研究指出，造成人类胚胎发育失败的真正根源，要追溯到细胞周期的早期。可以说，在受精卵的第一次分裂开始时，错误可能已经酿成。

或许你对生物课本上的细胞周期还有一定的印象。简单来说，细胞周期按顺序包括DNA合成前期（G1期）、DNA复制期（S期）、为有丝分裂做准备的DNA合成后期（G2期）——这3个阶段组成了细胞分裂间期，以及将两套遗传物质平分给子代细胞的细胞分裂期（M期）。

在人类受精卵形成后大约24小时，第一次细胞分裂开始了。在这个过程中，完整的基因组必须得到准确的复制，随后纺锤体将两组染色体分别牵引到两个细胞中，确保每个子代细胞拥有一套完整的基因组。

▲研究指出细胞周期早期的DNA断裂导致胚胎发育失败（图片来源：参考资料[1]）

但正如前文的介绍，这个过程远不能保证100%的成功率。如果做不到染色体的平均分配，就会导致一些细胞的染色体过多、另一些则数量不足。

科学家一直认为，问题出现在细胞分裂期。而错误的根源，则被归咎于纺锤体微管：它们无法将两组染色体分别拉到正确的子代细胞中。

通过对人类胚胎的体外培养与测序研究，Egli教授团队发现了一个被长期忽视的结论：染色体异常的真正根源其实要追溯到DNA复制期。一旦DNA复制出错，纺锤体的功能也会受影响，造成分配给子代细胞的染色体数量不正确。

那么，胚胎中自发性的DNA复制错误是怎么来的？研究将矛头指向DNA双螺旋的断裂。某些尚未明确的原因可以导致DNA复制过程中断甚至终止，最终造成DNA断裂，染色体数量异常。

▲人类胚胎发育第三天，出现大量DNA断裂（绿色）（图片来源：Egli lab, Columbia University Irving Medical Center）

早在受精卵的第一次分裂过程中，自发性DNA错误就可以发生。而一旦早期胚胎中大量细胞出现了染色体异常，就会导致胚胎无法进一步发育。

研究团队表示，这项发现不仅为人类繁衍后代的生物学基础提供了新的见解，也有望提升体外受精的成功率。目前，多数胚胎在受精几天后会停止发育，这也成为体外受精的限制因素。往往需要多次受精，才能实现受孕。为此，研究团队正计划进一步研究复制过程中的DNA损伤，最终造福更多患者。

参考资料：

[1] Katherine L. Palmerola et al., Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos. Cell (2022) DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.028

[2] Study finds why many IVF embryos fail to develop. Retrieved July 19th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/959254

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