BCR-ABL1融合基因阳性急性淋巴细胞白血病的那些小秘密

王珏 | 无锡市人民医院

郑潇寒 | 南京脑科医院

前 言

费城染色体(Philadelphia chromosome, Ph)，是9号染色体上的ABL1基因和22号染色体上的BCR基因断裂后相互易位形成的染色体核型异常。费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）占成人ALL总发病率的20%-30%，占儿童ALL的3%-5%，BCR-ABL1融合蛋白是活性酪氨酸激酶的组成部分，对细胞增殖，生存和自我更新的信号通路改变起核心作用，进而导致白血病的发生。该类ALL属于高危亚型，预后较差。

假如有一个伴Ph染色体或BCR-ABL1融合基因阳性的ALL摆在你面前，它究竟是慢粒急淋变？还是伴Ph染色体或BCR-ABL1融合基因阳性ALL？近期群友们纷纷展开讨论，我们整理了2个病例与大家一起探讨。

案例经过

案例一：

男性，62岁，因反复发热10天入院

实验室检查

血常规：WBC 33.35×109/L，Hb 152 g/L，PLT 376×109/L，镜检原始细胞占52%

肝肾功能：前白蛋白179.2 mg/L↓，总蛋白64.9 g/L↓，乳酸脱氢酶428 U/L↑，视黄醇结合蛋白24.5 mg/L↓，尿酸527.4 umol/L↑

凝血功能检测：抗凝血酶III 77.0%↓

肿瘤四项：均正常

B超：肝脏囊肿可能

外周血片：

图1 刘氏染色×100

骨髓细胞学：

图2 刘氏染色×100

图3 POX染色：原幼细胞阴性

图4 骨髓检查报告：考虑急性淋巴细胞白血病

图5 细胞遗传学报告，存在t(9;22)(q34;q11)

图6 免疫分型报告，符合Common B-ALL

图7 融合基因报告，BCR-ABL阳性

图8 分子生物学报告，BCR-ABL P190阳性

图9 分子生物学报告，无ABL激酶突变

图10 分子生物学报告，BCR-ABL P210阴性

图11 骨髓活检报告，B-ALL伴BCR-ABL阳性

患者使用了TKI（氟马替尼600mg POQD）+ IOP方案化疗，同时加强保肝，护胃，止吐，水化，碱化对症支持治疗，过程顺利，耐受良好，复查骨髓融合基因转阴，染色体为正常男性核型

图12 细胞遗传学报告，正常男性核型

图13 融合基因报告，BCR-ABL融合基因阴性

图14 分子生物学报告

案例二

男性，28岁，心悸失眠四天，血象异常入院

实验室检查

血常规：WBC 362.49×109/L，Hb 140g/L，PLT 279×109/L，镜检原始细胞占45%，早幼粒细胞2%，中晚幼粒细胞3%。

肝肾功能检查：乳酸脱氢酶791U/L↑，腺苷脱氨酶45.4U/L↑

凝血功能检查：纤维蛋白原0.5g/L↓，凝血酶原时间14.1s↑，凝血酶时间44.4s↑

肿瘤四项：均正常

贫血三项：铁蛋白417.5 ng/ml，维生素B12＞1111.0↑

胸部CT：纵膈及腋窝多发稍大淋巴结，脾肿大

图15 外周血片，刘氏染色×100

骨髓细胞学：

图16 刘氏染色×100

图17 POX染色，原幼细胞为阴性

图18 骨髓检查报告：考虑急性淋巴细胞白血病

图19 免疫分型报告，符合B-ALL

图20 细胞遗传学报告，分析3个细胞均见t(9;22)(q34;q11)

图21 融合基因报告，BCR-ABL1（P210）为阳性

图22 骨髓活检报告，考虑ALL

患者使用了三代TKI+VP治疗（奥雷巴替尼，长春地辛，甲泼尼龙），目前仍在治疗中。

综合MICM检查，二例患者均明确诊断为BCR-ABL1融合基因阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。案例一为p190 BCR-ABL1融合基因阳性，案例二为p210 BCR-ABL1融合基因阳性。

文献复习

Ph染色体最早是在慢性髓系白血病（CML）患者中发现的，典型患者会出现典型的t(9;22)(q34.1;q11.2)异常核型；这种异常染色体首先由美国费城的学者发现，故国际上以费城的英文名前二个字母“Ph”命名，称为Ph染色体。Ph染色体系9号染色体q34上的原癌基因C-ABL1与22号染色体q11上的断裂点丛集区(BCR)基因发生易位后衍生缩短的22号染色体，如图：

图23 Ph染色体示意图

随着病例的积累，人们发现：

①Ph染色体不仅见于CML，也可见于急性淋巴细胞白血病（ALL）、混合表型急性白血病（MPAL）和急性髓系白血病（AML）；

值得一提的是，过去曾认为Ph阳性的AML都是CML急变而来，但随着研究的深入，人们发现确实有少数Ph染色体阳性的AML是原发的，故WHO造血与淋巴组织肿瘤分类2016将AML伴BCR-ABL1作为临时病种加入。

②和CML类似，少数B-ALL伴BCR-ABL1的患者是没有Ph染色体的，即隐匿性Ph染色体，此时需要通过分子生物学方法确认BCR-ABL1融合基因的存在。

图24 BCR-ABL融合基因片段结构

由于ABL基因和BCR基因可能的断点位置并不唯一，故能形成多种融合蛋白（如上图）。Ph+/BCR-ABL+的ALL中，几乎都是P190（e1a2）和P210（e13a2或e14a2）融合蛋白，但确实有少数病例是P230（e19a2）甚至少见类型（比如e6a3）。所以若患者可检出Ph染色体，但常见的3种BCR-ABL1融合基因转录本（P190 / P210 / P230）为阴性时，应加做少见断裂位点的检测。

绝大多数Ph+/BCR-ABL+的ALL是B细胞性的，临床表现通常与其他B-ALL的患者相似，存在血小板减少和/或贫血和/或中性粒细胞减少，白细胞计数不定（但高白者常见），肝脾淋巴结肿大常见，骨关节痛可非常突出。患者可有器官受累，但淋巴瘤的临床表现少见。

该病没有特殊的形态学/细胞化学特征可与其他类型ALL相区别，国内有些专家认为该病的原幼淋巴细胞具有一定的髓系特征，但笔者认为这一特性较难掌握。Ph+/BCR-ABL+的B-ALL，典型免疫表型是CD10、CD19和TdT阳性，常有髓系相关抗原CD13和CD33的表达。另外，CD25与该病有较强的相关性。

案例分析

诊断明确了，那么问题也来了，由于慢性粒细胞白血病（CML）也具有Ph染色体，那么Ph+/BCR-ABL+的ALL该如何与CML急淋变相鉴别呢？我们可以从以下几点来思考：

临床表现：CML以中老年多见，国内中位发病年龄为45-50岁，起病缓慢，临床可有低热乏力消瘦，脾脏肿大，病程分为慢性期，加速期，急变期，然而有少数患者临床表现较为隐匿，起病即表现为加速期或急变期。ALL多表现为贫血，感染和出现等急性白血病的临床表现，通常起病急，伴或不伴骨痛及关节痛。

案例一老年男性，反复发热10天，起病急，案例二心悸失眠，无急性白血病特征性临床表现，CT示脾肿大。

实验室检查：CML白细胞总数明显增多，可达（100-300）×109/L，在慢性期外周血分类以中幼粒及以下阶段细胞为主，嗜酸嗜碱性粒细胞增多，急变期时原始细胞≥20%，血红蛋白可正常或降低，血小板初诊时增高，加速期及急变期可进行性降低。

ALL白细胞总数不定，贫血及血小板减低，少数病人亦可正常。因此通常可以理解为CML急变患者白细胞总数更高，分类两者均可见原幼细胞，CML急变患者除原幼细胞外，还可见中晚幼粒及嗜酸嗜碱细胞，ALL患者则易见涂抹细胞。

案例一白细胞总数增高，分类原幼细胞易见，未见中幼粒及嗜酸嗜碱细胞增多现象，而案例二白细胞总数极度增多，分类除原幼细胞外，还可见中幼粒细胞，嗜酸细胞及偶见嗜碱细胞，两者Hb及PLT均正常。

细胞遗传学检查：95%的CML患者具有典型的t(9;22)(q34.1;q11.21)染色体核型异常，另外有5%的患者为变异易位，Ph染色体也见于15-30%的成人B-ALL和5%儿童B-ALL，因此仅从染色体核型分析无法鉴别Ph+/BCR-ABL+的ALL及CML急淋变。案例一与案例二均检测出Ph染色体。

分子生物学检查：由BCR-ABL1融合基因编码生成的蛋白质具有酪氨酸激酶活性。BCR基因在22q11.2处的断点相对一致，ABL1基因在9q34.1处的断点是可变的，从而形成3种不同的编码蛋白，分别为p190（小断点簇区），p210（大断点簇区），p230（微断点簇区）。几乎所有的CML患者都表达p210亚型，而大多数初诊BCR-ABL1阳性B-ALL表达p190亚型。案例一为p190融合基因阳性，案例二为p210融合基因阳性。

治疗反应的不同：CML急变的患者在治疗缓解后Ph仍存在，获得细胞及分子遗传学完全缓解罕见，Ph+ALL在治疗后可获得细胞及遗传学的完全缓解，即Ph染色体消失。

由于CML是干细胞疾病，所有的有核细胞均可表达BCR-ABL1融合基因，因此也可通过FISH分选出粒细胞群或单核细胞群来检测是否有BCR-ABL1融合基因，而Ph+ALL只有原始细胞才有BCR-ABL1融合基因，据此可将两者鉴别出来。

混合表型急性白血病伴t(9;22)(q34;q11.2)是混合表型急性白血病（MPAL）中最常见的重现性遗传学异常，其形态多表现为两群原始细胞群，免疫分型表达B系及髓系标志，可通过形态学及流式免疫分型与上述两者相鉴别。

相信大家心里已经有答案了。案例一考虑B-ALL伴BCR-ABL1融合基因阳性，案例二可能是CML急淋变。

小 结

看，以上就是小小ph染色体隐藏的大学问，我们在临床工作中，不光要仔细辨认细胞，也要多掌握相关临床知识，为血液病的精准诊断努力。

参考文献

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[5]王建祥，肖志坚，沈志祥 等. 邓家栋临床血液学[M]. 第2版. 上海：上海科学技术出版社, 2020.12

[6]高海燕，刘亚波，吕成芳，陈雪艳. 血液病临床检验诊断[M]. 北京：中国医药科技出版社，2021.3

[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Acute Lymphoblastic leukemia.Version 1. 2022

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼