辉瑞两款1类新药在中国获批临床

　　▎药明康德内容团队报道

　　中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，近期，辉瑞（Pfizer）公司两款1类新药在中国获批临床，分别为：1）Axl和Mer双抑制剂PF-07265807，正在海外开展首次人体临床试验；2）潜在“first-in-class”的抗真菌疗法fosmanogepix（注射液和片剂剂型），在全球处于3期临床试验阶段。

　　PF-07265807片

　　作用机制：Axl和Mer双抑制剂

　　适应症：晚期或转移性恶性实体瘤

　　截图来源：CDE官网

　　公开资料显示，PF-07265807是辉瑞开发的一款Axl和Mer双抑制剂。AXL和Mer均为酪氨酸蛋白激酶TAM家族的成员。在许多恶性肿瘤中，AXL与其配体GAS6都有高表达和活化，如急性髓系白血病、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及卵巢癌等等。由于GAS6-AXL信号通路在促进肿瘤生长及转移、肿瘤免疫逃逸与药物耐受中的关键作用，AXL已被认为是癌症治疗的新靶点。此外，研究表明，GAS6-AXL信号通路抑制剂与免疫治疗检查点抑制剂、放疗或化疗的联用均可实现对肿瘤的良好控制。

　　Mer酪氨酸激酶激酶也是血液瘤或实体瘤治疗的重要靶点，它参与了很多血液瘤相关的发生和发展的信号通路，在多种肿瘤中均有过表达或者异变，同时在免疫系统的调节中也发挥重要的作用。

　　根据早先发表在Frontiers in Oncology上的一篇综述介绍，PF-07265807作为一款Axl和Mer双抑制剂，可增强树突状细胞交叉启动CD8+T细胞的功能。在临床前研究中，PF-07265807单独给药显示出抗肿瘤作用，与PD-1抑制剂联合给药可增加治疗效果。

　　目前，PF-07265807正在海外开展一项1期首次人体试验试验，评估其作为单药或与PD-1抑制剂联合治疗晚期或转移性恶性实体瘤。本次，该药在中国获批临床的适应症为治疗晚期或转移性恶性实体瘤。

　　Fosmanogepix注射液和片剂

　　作用机制：抗真菌药

　　适应症：侵袭性念珠菌病

　　截图来源：CDE官网

　　公开资料显示，fosmanogepix是Amplyx公司开发的一种潜在“first-in-class”的抗真菌疗法，拟开发用于侵袭性真菌感染。2021年4月，辉瑞公司宣布收购Amplyx公司，从而获得了这款处于临床阶段的抗真菌新药。Fosmanogepix的作用靶点是真菌保守型合成酶Gwt1，通过抑制Gwt1从而抑制念珠菌属和黑曲霉菌属等在内的重要真菌病原体繁殖。因fosmanogepix不能抑制与Gwt1最接近的人类同源基因PIGW，所以它可以在不伤害患者健康细胞的情况下，抑制真菌病原体的生长。

　　临床前研究表明，fosmanogepix不但能够广谱抑制念珠菌属和黑曲霉菌属在内的主要致病真菌（含多药耐药菌株），还能够抑制其它罕见的难治性真菌。临床试验表明，该药口服生物利用度高（>90%），可以在不影响血药浓度的情况下在静脉制剂和口服制剂之间进行切换。此前，fosmanogepix已获得美国FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格，并被授予治疗多个适应症的合格传染病产品资格（QIDP）。

　　根据ClinicalTrials官网，目前fosmanogepix已在全球处于3期临床研究阶段，用于治疗念珠菌血症或侵袭性念珠菌病患者。根据CDE公示，此次fosmanogepix注射液和片剂在中国获批临床，拟开发用于侵袭性念珠菌病包括念珠菌血症的治疗。

　　根据文献报道，念珠菌病是由各种致病性念珠菌引起的局部或全身感染性疾病，好发于免疫功能低下患者，可侵犯局部皮肤、黏膜以及全身各组织、器官。其中，念珠菌血症是侵袭性念珠菌病最常见的临床类型，常预后不佳，严重者可发生多器官功能障碍或衰竭，甚或感染性休克。

　　参考资料：

　　[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved July 15，2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

　　[2]Yun Beom Sang et al. (2022) The Development of AXL Inhibitors in Lung Cancer: Recent Progress and Challenges. Front Oncol. DOI: 10.3389/fonc.2022.811247

　　[3]Shaw KJ, Ibrahim AS. Fosmanogepix: A Review of the First-in-Class Broad Spectrum Agent for the Treatment of Invasive Fungal Infections. J Fungi (Basel). 2020 Oct 22;6(4):239. doi: 10.3390/jof6040239. PMID: 33105672; PMCID: PMC7711534.

　　[4]Pfizer Acquires Amplyx Pharmaceuticals. Retrieved Apr 28，2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-acquires-amplyx-pharmaceuticals

　　[5]王贵强，朱利平. 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识[J].中华传染病杂志,2020,38(1):29-43

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