糖尿病患者福音！千亿胰岛素药物作用机制探究

　　胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质刺激而分泌的一种蛋白质激素，有内源性和外源性之分。内源性胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用来治疗糖尿病，是糖尿病患者的福音。

　　自1921年人类发现胰岛素至今已有100年时间。在这100年的发展历程中，胰岛素历经了动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物三代里程碑式的进步。20世纪80年代以前，用于临床的第一代胰岛素都是从动物身上提取的，但动物胰岛素极易激活人体的免疫反应，导致过敏反应，并且降糖效果不稳定；到了20世纪80年代，随着基因工程技术的发展，人们开始合成人胰岛素，从此开启了生物工程药物时代的新纪元。作为第二代胰岛素，人胰岛素的结构与人体分泌的胰岛素完全相同，改善了动物胰岛素的免疫原性。但外源性人胰岛素皮下注射并不能很好地模仿生理性胰岛素分泌，于是20世纪90年代人们又对其加以改进，第三代胰岛素——胰岛素类似物应运而生了。

　　胰岛素类似物，就是利用生物工程技术，将人胰岛素上的结构进行小小地改动，从而克服了人胰岛素的缺点——不能模拟生理性胰岛素分泌模式、短效及预混人胰岛素均须严格餐前30分钟注射、低血糖风险高等。第三代胰岛素与第二代相比，降糖效果相似甚至更好，且在起效时间、峰值时间、作用持续时间上，更接近生物性胰岛素分泌，因此低血糖风险更低，注射时间更灵活、方便，受到了患者的欢迎。目前临床应用最广泛的是第三代胰岛素——胰岛素类似物。

　　糖尿病是一种由胰岛素抵抗及胰岛功能绝对或者相对不足所导致的、以慢性血糖升高为临床表现的代谢紊乱型疾病。糖尿病通常分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病，其中，2型糖尿病患者的胰岛功能呈进行性下降。2型糖尿病约占糖尿病患者总数的90%以上。2019年，全球糖尿病发病率为9.3%[1]，我国糖尿病发病率为11.2%[2]。

　　糖尿病患者因胰岛素分泌绝对或相对不足导致血糖升高，通常需要补充外源性胰岛素以达到控制血糖的目的。除了餐时胰岛素外（速效胰岛素），患者通常还需使用基础胰岛素（长效胰岛素）来控制全天血糖。目前临床使用的胰岛素产品种类较多，但全球市场基本上被诺和诺德（Novo Nordisk）、赛诺菲 （Sanofi）和礼来(Eli Lilly)三家公司垄断，市场份额占80%以上，其中以诺和诺德市场份额最高，达44%[3]。在我国院内市场，诺和诺德、赛诺菲依旧排在第一第二的位置，甘李药业挤进前三。在产品方面，门冬胰岛素和甘精胰岛素分别占据国内医院胰岛素市场的近三成份额。

　　我国院内胰岛素市场（生产企业TOP10）

　　我国院内胰岛素市场（生产企业TOP10）

　　速效胰岛素方面，临床常用的为诺和诺德的门冬胰岛素，2017年7月份诺和诺德在门冬胰岛素的基础上研发的超速效门冬胰岛素（FIASP）在欧盟上市。

　　长效胰岛素方面，临床常用的主要有3种，分别是赛诺菲的甘精胰岛素、诺和诺德的地特胰岛（Levemir®）及德谷胰岛素（Tresiba®）。

　　据药融云统计， 近七年诺和诺德门冬胰岛素的年度全球销售额均超40亿美元，在我国院内的销售趋势也向好，呈持续稳定增长，2021年达到58亿元，市场前景广阔。

　　门冬胰岛素院内销售情况

　　诺和诺德的德谷胰岛素年度全球销售额总体呈增长趋势，2020年出现小幅下滑，2021年回升至近16亿美元，在我国院内于2021年迎来走红，销售额暴增，一举突破十亿大关，从2020年的近3亿直达12亿元，同比增长304%，市场潜力无限。

　　德谷胰岛素院内销售情况

　　本文就以诺和诺德的超速效门冬胰岛素和德谷胰岛素为例对胰岛素药物进行简单介绍。

　　人胰岛素由51个氨基酸构成，其中A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。A链和B链之间以二硫键相连接。人们在人胰岛素的基础上对A链或B链某个或多个氨基酸进行改造或替换，形成不同的胰岛素类似物。与人胰岛素相比，胰岛素类似物的某些理化性质发生变化，使原本的人胰岛素六聚体更容易解离成单体或者使原有六聚体形成双六聚体或多六聚体，从而达到速效或长效的目的。超速效门冬胰岛素及德谷胰岛素结构及作用机理见表3-1。

　　胰岛素药物的速效或长效机制，除了与原料本身的结构有关外，也与其辅料密切相关。在原料和辅料的共同作用下胰岛素药物才能达到其速效或长效的目的。超速效门冬胰岛素、德谷胰岛素辅料组成见表3-2。

　　表3-2 超速效门冬胰岛素、德谷胰岛素辅料组成

　　胰岛素常用抑菌剂为苯酚或间甲酚，常用渗透压调节剂为甘油，常用稳定剂为醋酸锌或氯化锌。同时根据不同胰岛素作用特点可增加其他辅料，以辅助性达到预期效果。

　　4.1超速效门冬胰岛素（FIASP）

　　诺和诺德的超速效门冬胰岛素比可溶性人胰岛素起效更快，持续作用时间更短。由于快速起效，所以一般紧邻餐前注射或餐后立即给药，从而达到控制餐时血糖的目的。

　　超速效门冬胰岛素辅料由苯酚、间甲酚、甘油、醋酸锌、磷酸氢二钠、精氨酸、烟酰胺、盐酸、氢氧化钠、注射用水组成。其中苯酚、间甲酚为抑菌剂；甘油为渗透压调节剂；磷酸氢二钠为缓冲液；醋酸锌和精氨酸为稳定剂；烟酰胺为络合剂；盐酸和氢氧化钠为pH调节剂；注射用水为溶剂[4]。

　　以上诸多辅料中，醋酸锌和精氨酸可以保持制剂的稳定性；精氨酸和烟酰胺可以提高人体对胰岛素的吸收速率，从而达到超速效的目的[5]。

　　4.1.1醋酸锌的作用机制

　　胰岛素分子是由6个胰岛素分子和2个锌离子形成的晶体状六聚体，这是胰岛素在细胞中的储存形式。超速效门冬胰岛素中加入锌离子后，蛋白在溶液中主要以六聚体的形式存在，有利于维持制剂的稳定性。

　　4.1.2 精氨酸的作用机制

　　精氨酸在制剂中具有稳定六聚体的作用，皮下注射后有促吸收的功能，其作用机理如下[6]：

　　（1）稳定六聚体，提高制剂稳定性：其稳定作用与pH值，离子强度和用量有很大关系，pH7.0，用量20mM，低离子强度时是促进聚集的稳定作用，pH7.0，精氨酸浓度高至100mM-500mM抑制聚集；（2）在NO合酶作用下产生NO，实现血管舒张；（3）与胰岛素形成离子对，促进渗透。

　　4.1.3 烟酰胺的作用机制

　　诺和诺德的超速效门冬胰岛素是在门冬胰岛素中加入烟酰胺和精氨酸而形成的制剂，烟酰胺是维生素B3（烟酸）的一种衍生物，可竞争性的络合锌离子，同时又具有扩张血管功能，其作用机制如下[6]：

　　（1）烟酰胺可以与锌离子络合抑制，造成六聚体结构松散，其进入体内后解聚速度加快，从而促进吸收；（2）通过cAMP途径提高NO合酶的活性，扩血管加快吸收。

　　4.1.4烟酰胺和精氨酸作用效果

　　制剂A未加入烟酰胺和精氨酸；制剂N只加入烟酰胺；制剂M即加入烟酰胺，又加入精氨酸。从图中可以看出，血糖降低速率，M好于N，N好于A，研究结果表明烟酰胺和精氨酸的加入可有效速效降低血糖。

　　4.2 德谷胰岛素

　　德谷胰岛素是诺和诺德公司开发的一个长效胰岛素，临床上，一天注射一次，对注射时间没有要求，但建议每天同一时间注射。目前德谷胰岛素在国内外均有销售，并纳入国家医保目录，市场前景广阔。

　　德谷胰岛素辅料由苯酚、间甲酚、甘油、醋酸锌、盐酸、氢氧化钠、注射用水组成。其中苯酚、间甲酚为抑菌剂；甘油为渗透压调节剂；醋酸锌为稳定剂；盐酸和氢氧化钠为pH调节剂；注射用水为溶剂。

　　在以上辅料对德谷胰岛素稳定性及长效机制影响比较大的为醋酸锌和苯酚。

　　4.2.1苯酚和醋酸锌的作用机制

　　德谷胰岛素去掉了B30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上通过谷氨酸连接子连接了一个16碳的脂肪酸链，脂肪酸链可以与血浆中白蛋白结合，延长半衰期，这一种机制与地特胰岛素相同。

　　除此外，通过连接子与脂肪酸链、锌离子比例的优化及苯酚的存在，德谷胰岛素在制剂中呈双六聚体形式，皮下注射后，苯酚扩散，德谷胰岛素发生构象变化，从双六聚体快速组装成线性的多六聚体，一般长达几千个分子以上，从而使其在注射部位形成“胰岛素库”，多六聚体缓慢地分解为单体后再释放入血循环发挥作用[7]。通过这两种机制，德谷胰岛素的半衰期达到24小时，作用时间长达42小时，从而减少血糖波动和降低夜间低血糖的发生率。

　　胰岛素经历了100年的发展，在不断改进、创新的过程中胰岛素类似物发展已较为成熟，满足了人们日益增长的需求，为糖尿病患者带来了福音。但不同于其他蛋白药物，无论是速效胰岛素还是长效胰岛素都是在人胰岛素的基础上对A链或B链某个或多个氨基酸进行修饰、改造或替换，形成不同的胰岛素类似物，以更好地模仿生理性胰岛素分泌，更符合生理条件的胰岛素释放，从而达到有效控制血糖的目的。

　　但是单靠胰岛素类似物本身不能很好地达到预期效果，故需要辅料进行辅助。除了常用辅料外，根据不同胰岛素自身特点和作用机理可增加不同辅料或控制同种辅料的加入量，来控制单体的释放速度，以使原有效果得到很大提升。

　　超速效门冬胰岛素除了本身六聚体分子具有解离的倾向外，又加入精氨酸和烟酰胺进一步加速六聚体解离，同时扩张血管，以达到超速效的目的。德谷胰岛素在谷氨酸连接子、脂肪酸链、苯酚、锌离子共同作用下，使胰岛素注射入体内后形成多六聚体链，随着锌离子的弥散缓释成单体发挥作用，以达到长效的目的。从以上作用特点来看，无论什么胰岛素药物，其作用机理基本相似，即控制胰岛素单体释放速度来达到预期治疗效果。速效胰岛素相对容易且优化的空间较小，吃饭时即时注射、饭后2小时药效消失即可。而长效胰岛素需要建立新的缓释机制，并尽可能地延长作用时间以方便患者使用，仍需我辈继续努力。

　　参考文献：

　　[1] International Diabetes Federation. The 9th edition of the diabetes atlas 2019. https://diabetesatlas.org/en/resources/

　　[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志.

　　[3] 招商证券.《岛素药物行业深度报告》. https://max.book118.com/html/2021/0628/8002066074003114.shtm.

　　[4] Fiasp：EPAR Product Information p76.

　　[5] Fiasp：EPAR Public assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/004046/0000.P23.

　　[6] Novonordisk.PREPARATION COMPRISING INSULIN NICOTINAMIEDE AND AN AMINO ACID:US,US8324157B2[P/OL].2012.10.04.

　　[7] 佰傲谷BioValley.德谷胰岛素：胰岛素创新的巅峰[EB/OL].

　　[8] 药融云数据库