加州理工学院的纳米粒子疫苗可预防多种导致COVID-19的变体和相关病毒

根据加州理工学院的一项新研究，一种新型疫苗能够在小鼠和猴子身上提供对各种类似SARS的β-冠状病毒属(Betacoronaviruses)的保护，包括COVID-19变体。

β-冠状病毒属病毒，包括那些引起SARS、MERS和COVID-19大流行的病毒，是感染人类和动物的冠状病毒的一种特殊类型。这种新疫苗通过向免疫系统提供来自SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）和其他七种类似SARS的β-冠状病毒属病毒的刺突蛋白片段，附着在蛋白质纳米颗粒结构上，从而诱导产生广泛的交叉反应性抗体。值得注意的是，当用这种所谓的mosaic纳米粒子接种时，动物模型受到了另外一种冠状病毒SARS-CoV的保护，而这种病毒并不是纳米粒子疫苗上代表的八种病毒之一。

这项新研究的共同第一作者、加州理工学院博士后Alexander Cohen说：“用mosaic-8纳米粒子接种的动物产生的抗体几乎能识别我们评估的所有SARS样β-冠状病毒属毒株。这些病毒中的一些可能与导致下一次类似SARS的β-冠状病毒属病毒爆发的毒株有关，所以我们真正想要的是针对这整组病毒的东西。我们相信我们有这个能力。”

这项研究于7月5日发表在《科学》杂志的一篇论文中。该研究由加州理工学院生物和生物工程系David Baltimore教授的实验室的研究人员领导。

“SARS-CoV-2已经证明自己有能力制造新的变体，可以延长全球COVID-19大流行的时间，”Bjorkman说，他也是梅金研究所教授和生物与生物工程的执行官。“此外，在过去20年里，三种β-冠状病毒属病毒-SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2已经从动物宿主那里蔓延到了人类，这一事实说明了制作广泛保护性疫苗的必要性。”

据Bjorkman说，需要这种广泛的保护，“因为我们无法预测在动物体内的大量病毒中，哪一种或哪几种病毒会在未来演变为感染人类，导致另一种流行病或大流行。我们要做的是制作一种对类似SARS的β-冠状病毒属有保护作用的一体化疫苗，无论哪种动物病毒可能演变为允许人类感染和传播。这种疫苗也将保护人们免受当前和未来的SARS-CoV-2变种的影响，而不需要进行更新。”

将病毒碎片附着在蛋白质纳米颗粒上的疫苗技术最初是由牛津大学的合作者开发的。该技术的基础是一种微小的笼状结构（一种"纳米颗粒"），由蛋白质组成，其表面有"粘性"附属物，研究人员可以在其上附着标记的病毒蛋白质。这些纳米粒子可以被制备成只显示一种病毒的碎片（"同型"纳米粒子）或几种不同病毒的碎片（"mosaic"纳米粒子）。当注射到动物体内时，纳米粒子疫苗将这些病毒片段呈现给免疫系统。这诱发了抗体的产生，即识别和击退特定病原体的免疫系统蛋白，以及涉及T淋巴细胞和先天免疫细胞的细胞免疫反应。

在这项研究中，科学家们选择了八种不同的类似SARS的冠状病毒属病毒--包括SARS-CoV-2，即引起COVID-19大流行的病毒，以及七种可能有可能在人类中引发大流行的相关动物病毒--并将这八种病毒的片段附着在纳米粒子“支架”上。该团队选择了病毒结构的特定片段，称为受体结合域（RBDs），这对冠状病毒进入人体细胞至关重要。事实上，中和冠状病毒的人类抗体主要针对病毒的RBDs。

研究人员的想法是，这样的疫苗可以诱导人体产生广泛识别类似SARS的β-冠状病毒属病毒的抗体，通过针对病毒RBDs的共同特征，对抗除纳米粒子上呈现的变体之外。这种设计来自这样的想法：纳米粒子上RBD的多样性和物理排列将使免疫反应集中在整个SARS系列冠状病毒所共有的RBD部分，从而实现对所有病毒的免疫。近日在《科学》杂志上报告的数据表明了这种方法的潜在功效。

设计实验以测量疫苗在小鼠中的保护效果

由此产生的疫苗（这里被称为mosaic-8）由来自八个冠状病毒的RBDs组成。以前由Bjorkman实验室领导的实验表明，mosaic-8能诱导小鼠产生抗体，在实验室培养皿中对各种冠状病毒产生反应。在Cohen的领导下，这项新研究的目的是在这项研究的基础上，看看用mosaic-8疫苗接种在活体动物中感染SARS-CoV-2或SARS-CoV时是否能诱发保护性抗体。

科学家们旨在比较由不同冠状病毒片段覆盖的纳米粒子（mosaic-8）与仅由SARS-CoV-2片段覆盖的纳米粒子（一种"同型"纳米粒子）提供多少抗感染保护。

科学家们在小鼠身上进行了三组实验。在一个对照组中，他们给小鼠接种了没有任何病毒片段附着的裸露纳米粒子笼结构。第二组小鼠分别注射了只覆盖有SARS-CoV-2 RBDs的同型纳米粒子，第三组则注射了mosaic-8纳米粒子。一个实验目标是看接种mosaic-8是否能使动物对SARS-CoV-2的保护达到与同型SARS-CoV-2免疫动物相同的程度；第二个目标是评估对所谓的"不匹配病毒"的保护，即mosaic-8纳米粒子上的RBD不代表这种病毒。

值得注意的是，覆盖在mosaic纳米粒子上的八种冠状病毒故意不包括SARS-CoV，即在21世纪初引起最初SARS大流行的病毒。因此，该团队旨在同时调查对原始SARS-CoV病毒挑战的保护程度，用它来代表一种可能蔓延到人类的未知SARS样β-冠状病毒属病毒。

实验中使用的小鼠经过基因工程设计，表达人类ACE2受体，这是人类细胞上的受体，SARS-CoV-2和相关病毒在感染期间利用它进入细胞。在这种动物挑战模型中，未接种疫苗的小鼠如果感染了类似SARS的β-冠状病毒属病毒就会死亡，从而为评估保护人类免受感染和疾病的潜力提供了一个严格的测试。

正如预期的那样，接种了裸露的纳米粒子结构的小鼠在感染SARS-CoV或SARS-CoV-2时确实死亡。接种了只涂有SARS-CoV-2 RBDs的同型纳米粒子的小鼠对SARS-CoV-2感染有保护作用，但在接触到SARS-CoV时死亡。这些结果表明，目前正在其他地方开发的同型SARS-CoV-2纳米粒子候选疫苗对SARS-CoV-2有效，但可能无法广泛地保护小鼠免受其他从动物库穿越而来的SARS样β-冠状病毒属病毒或未来SARS-CoV-2变体的影响。

然而，所有接种mosaic-8纳米颗粒的小鼠都在SARS-CoV-2和SARS-CoV挑战中存活下来，没有体重减轻或其他明显的病症。

非人类灵长类动物研究也证实了mosaic疫苗的功效

该团队随后在非人灵长类动物中进行了类似的挑战实验，这次使用的是最有希望的候选疫苗--mosaic-8，并比较了动物挑战研究中接种mosaic-8疫苗与不接种疫苗的效果。当接种mosaic-8后，动物在暴露于SARS-CoV-2或SARS-CoV时几乎没有显示出可察觉的感染，再次证明mosaic-8候选疫苗有可能对造成COVID-19大流行的病毒的当前和未来变体具有保护作用，以及对未来来自动物宿主的SARS样β-冠状病毒属的潜在病毒外溢具有保护作用。

重要的是，在与弗雷德-哈钦森癌症研究中心的病毒学家杰西-布鲁姆的合作下，该团队发现，由mosaic-8引发的抗体针对的是其他各种SARS样β-冠状病毒属中最常见的RBDs元素--所谓的“保守”RBD部分，从而为假设的机制提供了证据，该疫苗将对SARS-CoV-2的新变体或动物SARS样β-冠状病毒属有效。相比之下，同型SARS-CoV-2纳米粒子注射引起的抗体主要针对毒株特异性的RBD区域，这表明这些类型的疫苗可能会保护SARS-CoV-2，但不会保护新出现的变体或潜在的新兴动物病毒。

作为下一步，Bjorkman及其同事将在流行病防备倡议联盟（CEPI）支持的一项1期临床试验中评估mosaic-8纳米颗粒对人类的免疫。为了准备这项临床试验，Bjorkman实验室正在计划进行临床前动物模型实验，以比较以前用目前的COVID-19疫苗接种的动物的免疫反应和对SARS-CoV-2感染或疫苗接种处于免疫“幼稚状态”的动物的反应。

CEPI首席执行官Richard J. Hatchett博士说：“从大流行病一开始，我们就谈到了疫苗开发的多样性需求。Bjorkman实验室研究中表现出的突破表明，完全追求新疫苗平台的战略具有巨大的潜力，有可能克服新变种造成的障碍。我很高兴地宣布，CEPI将在第一阶段临床试验中支持这种预防大流行的新方法。该研究在获得惠康飞跃资助后取得的加速发展促进了我们今天与他们的关系。非人类灵长类动物的数据非常令人鼓舞，我们很高兴能支持下一阶段的试验。”

Wellcome Leap在关键时刻提供了关键的资金，以加速加州理工学院技术的发展，将达到第一阶段临床试验的时间缩短了18个月以上。Wellcome Leap公司首席执行官Regina E. Dugan说：“这一早期转型的成功表明了全球伙伴关系协作的价值，并具有应对未来大流行病风险所需的紧迫性。”

这项临床前疫苗验证研究由Wellcome Leap公司资助，并直接建立在加州理工学院梅金转化医学研究所在大流行病早期资助的初始开发和原理验证研究之上。Bjorkman小组正在进行的其他冠状病毒工作得到了比尔和梅林达-盖茨基金会和乔治-梅森快速拨款的支持。