新药来袭！首款变异P53激活剂彰显巨大潜力

作者：淼淼

我们都知道，癌症其实是由人类体内基因突变而产生的。不过，面对可能潜在的基因突变风险，人体也并没有坐以待毙。在人体内有不少抑癌基因，一直在与可能发生的基因突变作斗争。具体来说，在癌症的发生和发展过程中离不开两种类型的基因，一种是致癌基因，另一种是抑癌基因。

P53（也被称为TP53）是重要的肿瘤抑制基因，于1979年被首次报道。最初发现时，曾一度认为P53基因是一种癌基因，随着研究不断的深入，P53作为抑癌基因的功能才逐渐被揭示出来。P53被称为基因组的“守护者”，它在细胞功能中发挥关键作用，包括诱导细胞周期停滞、DNA修复、调节细胞代谢、细胞衰老、细胞凋亡，以及新近发现的诱导细胞发生铁死亡（ferroptosis）等，可在细胞应激时维持基因组的稳定性。其编码的P53蛋白，会在人体内兢兢业业，寻找并修复那些被损伤的DNA，避免其带领细胞走向歧途成为癌细胞。

P53的作用

那么，既然有P53这个“守护者”在，为什么人体的细胞还是会出现癌变呢？原因之一在于，P53的队伍中也会出现“叛徒”，也就是我们常说的突变。有的P53突变后其编码的P53蛋白空间构象会发生改变，也就失去了活性。此时的P53非但不能抑制癌细胞的生长，反而会助纣为虐，成为致癌的推手。比如，诱导对癌症药物的耐药性、促进肿瘤扩散、生长，抑制癌细胞凋亡、促进癌细胞内血管生成等。

研究发现，在大约50%的癌细胞中都发现突变P53的存在。因此，如何拯救“堕落”的守护者，使得P53恢复其原本功能，成了癌症药物研发的重要课题。

然而，P53被公认为是最难于靶向的靶点之一，其难点就在于：

1. 与传统的抑制剂开发不同，靶向P53药物是要重新激活基因而非抑制，就是让失活的“守护者”死而复生；
2. P53点突变的位置相对分散；
3. P53不是一个酶，所以没有演化出与小分子配体结合的疏水口袋。

此前已经有不少围绕P53靶点开发的靶向药，在恢复P53活性的路上栽了跟头。比如，曾经备受期待的Eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）就是一个典型案例。

从机制上来说，Eprenetapopt能够重塑突变折叠错误的P53蛋白，将其重新激活为野生型结构，从而发挥其抑癌作用。这个机制不仅听上去神奇，在治疗P53突变的骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病的临床1b/2期研究中，也确实展现出了一定的效果。但在2020年12月28日，Aprea Therapeutics公布，Eprenetapopt临床Ⅲ期研究并没有达到临床终点。

不仅是Eprenetapopt，2020年1月，诺华宣布停止了靶向P53基因的相关分子药物的开发；2020年6月，罗氏宣布针对P53基因的III期临床试验MIRROS失败；强生、赛诺菲、默沙东等顶尖药企都先后宣布暂停相关的研究项目。

因此，P53一度被认为是一条走不通的“死胡同”。那么P53靶点真的无法成药吗？

今年ASCO年会上，PMV公司的PC14586似乎交出了一份看起来很不错的答卷。

PC14586是一款P53突变Y220C激动剂。P53突变体种类繁多，迄今为止已发现超过 25000个独特的P53突变，若是想要一刀切来解决所有的突变体，可能性并不大。所以，PC14586选择以P53众多热点突变中的Y220C突变来下手。PC14586通过选择性地结合P53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复P53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。

PC14586选择性地结合P53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，恢复P53野生型构象和转录活性

本次大会上PMV公布的PC14586首个人体研究（PYNNACLE）数据，该项正在进行的I期多中心研究评估了PC14586在携带P53 Y220C突变的晚期实体肿瘤患者中的初步疗效以及安全性等。

截止到2022年5月10日，41例[61%女性，中位年龄62岁（32-84）]P53 Y220C突变实体瘤患者(中位既往治疗线数：3；范围1至9)接受7个剂量组PC14586治疗：QD 150 mg（3例），QD 300 mg（3例），QD 600 mg（4例），QD 1150 mg（5例），2000 mg QD（7例），2500 mg QD（4例），1500 mg BID（3例）。（注：QD：1次/日；BID：2次/日）

33例疗效可评估患者中，8例患者，也就是24%的患者达到PR（部分缓解）：可确认PR（cPR）包含1例前列腺癌患者、2例卵巢癌患者、1例乳腺癌患者、1例子宫内膜癌患者以及1例小细胞癌患者，1例胰腺癌患者以及1例前列腺患者达到未确认PR（uPR）。多癌种也说明，未来P53激动剂很有可能成为一个广谱抗癌药。

基于研究者评估，高剂量组(总日剂量1150~3000 mg)的ORR（客观缓解率）达到了32%，25例疗效评估患者中有6例患者达到了PR。且研究者还观察到P53 Y220C循环肿瘤DNA（指肿瘤细胞体细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，是一种特征性的肿瘤生物标记）减少和循环肿瘤细胞（存在于外周血中的各类肿瘤细胞）数量减少，进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。

ORR

安全性方面，PC14586通常耐受性良好。在80.5%的患者中观察到治疗相关AE，其中3级及以上不良反应10（24.4%）例，包括谷草转氨酶升高（2.4%）；谷丙转氨酶升高（4.9%）；贫血（4.9%）；中性粒细胞减少（2.4%）和血小板减少（2.4%）。表中未显示的3级和4级与治疗相关的不良反应分别为3级急性肾损害、低钾血症和肺炎，以及4级免疫性血小板减少。而最常见的不良反应为恶心（43.9%）和呕吐（26.8%），严重程度均为1/2级。

不良反应

无论是广谱性还是安全性，PC14586均展现出初步效果。其实除了PMV公司之外，也有一些药企致力于P53靶点研发，比如德琪医药、亚盛医药、赛百诺等等。未来，这些后来者能否改变P53不可成药的命运还未可知。但可以确定的是，一旦成药，将意味着一款新的重磅靶向药物为癌症患者带来希望，我们也期盼这一天尽早到来。

参考文献

[1]PMV Pharma Doses First Patient in Phase 1/2 Study of PC14586, a First-in-Class Precision Oncology Therapy That Targets Mutant p53, Retrieved November 25, 2020, from https://ir.pmvpharma.com.

[2]Ecaterina Elena Dumbrava, Melissa Lynne Johnson,et al. First-in-human study of PC14586, a small molecule structural corrector of Y220C mutant p53, in patients with advanced solid tumors harboring a TP53 Y220C mutation.2022 ASCO.