影响儿童髓母细胞瘤复发后生存的临床和分子生物学因素

简介

髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是儿童中枢神经系统最常见的胚胎性恶性肿瘤。随着诊疗技术的不断进步，髓母细胞瘤患者的预后不断改善。现阶段的标准治疗方案为手术治疗联合全中枢放疗及放疗后辅助化疗。经上述规范治疗的标危组MB的5年无进展生存率可达80%，高危组MB的5年无进展生存率为60%-70%。另外，髓母细胞瘤的分子分型与预后密切相关，WNT型患者预后最好，而G3型患者预后最差。基于分子分型制定的综合治疗方案有望在未来改善髓母细胞瘤患者的预后。目前，对复发MB的治疗仍然具有挑战性，患者的5年生存率在10%以下。对复发后影响患者预后的因素尚缺乏大规模的临床研究。2020年发表的一项临床研究共纳入155例儿童MB患者，其中复发患者48例。作者分析了多项与复发后预后可能相关临床与分子遗传学因素，以期更好地预测复发MB患者的预后并指导诊疗决策的制定。

患者的基线特征

图：不同分子亚型患者的总生存率和无进展生存率

（蓝色：WNT型，绿色：G4型，黄色：SHH型，红色：G3型）

本研究共纳入155名儿童MB患者（男性83例，女性72例），中位随访时间6.6年。确诊时的平均年龄为6.6岁（0.1~18.4岁）。其中有92名患者确诊时无肿瘤播散或转移（M0），63名患者确诊时存在肿瘤播散或转移（M1-M3）。病理分型如下：经典型105例（68%），促纤维增生/结节型28例（18%），大细胞/间变型13例（8%），未特指型（NOS）9例（6%）。未发现广泛结节型。共有137例患者可行DNA甲基化检测以确定分子亚型。其中G4型51例（37%），G3型38例（28%），SHH型33例（24%），WNT型15例（11%）。在WNT型的15例肿瘤中，13例为经典型。所有促纤维增生/结节型肿瘤均为SHH型。在G3型肿瘤中，大细胞/间变性8例。确诊时肿瘤的播散和转移最常见于G3型（25/38，66%），其次是G4型（21/51，41%）和SHH型（6/33，18%），WNT型无播散转移。MYC扩增见于16例肿瘤（16/152，11%），其中G3型5例，G4型5例，SHH型3例，WNT型2例，分子分型不明1例。

共有122例患者接受一线放疗（122/155，79%），其中联合化疗者84例，单独放疗者38例。103例患者接受CSI，10例患者接受局部放疗。全中枢和后颅窝中位放疗剂量分别为36Gy和54Gy。另外有9名患者在放疗前即存在进展性疾病。所有患者的5年总生存率和无进展生存率分别为77.2%和67.4%。WNT型患者具有最好的预后，其次是G4型和SHH型，而G3型患者的预后最差。

复发MB患者的临床特征

截止最后一次随访时，共有48名患者出现肿瘤复发，自确诊至复发的中位时间间隔为14.3月（1.2-87.2月）。与未复发患者相比，复发患者年龄一般小于5岁（p=0.01），且存在MYC/MYCN扩增。肿瘤的复发模式为：原位复发9例，远处转移或播散22例，原位复发+远处转移17例。虽然所有G3型患者在复发时均存在远处转移或播散，但分子亚型与复发模式间并无相关性。采用不同一线治疗方案（包含放疗的辅助治疗方案与单纯化疗相比）的患者复发模式存在统计学差异（p=0.007），仅采取化疗的患者原位复发的比例较高，特别是SHH型和G4型患者。几乎所有出现远处转移的患者均接受早期放疗。

图：不同分子亚型患者的复发模式：A：一线治疗包含放疗的患者；B：一线治疗仅行化疗的患者。（蓝色：原位复发；橙色：播散转移；绿色：原位复发+播散转移）

自确诊至复发的时间间隔与分子亚型相关（p＜0.0001）。G3型自确诊至复发的中位时间为0.66年（0.1~2.0年），而SHH型、WNT型和G4型的中位时间分别为1.29年（0.51~7.27年）、1.53年（1.33~1.73年）和2.08年（0.84~4.35年）。在48例患者中有20例在确诊后1年即出现复发，其中一线治疗仅行化疗者5例（5/13，38%），接受放疗患者15例（15/35，43%）。

复发患者的挽救性治疗方案参考既往接受的一线治疗和患者的自身情况。共有15名患者在肿瘤复发后接受手术或组织活检，其中9例切除局部复发病灶，6例切除转移病灶。在既往接受过放疗的35名患者中，有3名接受再放疗（其中1人联合化疗）。另有2名接受SHH抑制剂治疗。26名患者接受化疗，4名患者未治疗。在既往仅接受化疗的13名患者中，6名患者接受放疗（其中3人联合化疗），4名患者仅接受化疗，3名患者接受SHH抑制剂治疗。复发患者的中位随访时间为5.6年，复发后的中位OS为0.91年（CI 95% 0.31-1.49年），预计的1年、2年、5年OS率分别为44.8%、32.5%、19.3%。在随访截止时（中位随访时间3.1年），共11名患者生存，自确诊至复发的中位时间为2.02年。

共6名患者出现第二肿瘤，其中4名患者出现后颅窝高级别胶质瘤，1名患者出现急性白血病，另有1名患者出现肝肿瘤。经遗传学检测，仅1名患者存在TP53种系突变。

图：复发MB患者的总生存率（自肿瘤复发起计算）

影响复发肿瘤患者预后的因素

研究者采用Cox比例风险回归模型评估影响复发后OS的各项因素。研究者构建了一个描述性核心模型，包括：一线治疗（接受放疗vs 仅行化疗）、分子亚型、年龄（以5岁为界）、确诊时有无播散和是否接受放疗。统计学分析可知，仅有肿瘤的分子亚型与复发后的OS相关，死亡风险最高的是G3组患者。G4和SHH型患者的死亡风险大致相同。首次复发时接受放疗的患者死亡风险降低，但无统计学意义。将确诊至首次复发的间隔时间纳入核心模型后，分析显示肿瘤的分子亚型仍与复发后的OS相关，而首次复发时接受放疗与较好的生存相关。另外，在确诊1年后复发的患者预后较好，将MYC扩增情况纳入统计后，结果相似。研究者对上述结果进行了Robust分析，其结果证实通过DNA甲基化进行的分子分型与预后相关。而首次复发是否接受放疗，以及从确诊至复发的时间间隔对复发后患者预后的预测价值，尚不能得出明确的结论。

既往对复发儿童MB患者的预后与临床及分子生物学特征的关系研究不足。本研究发现，确诊时的分子亚型与复发后的生存时间相关。与WNT型相比，G3型患者复发后的死亡风险明显较高，其次是G4型和SHH型患者。另外G3型患者预后不良与较小的年龄、较常见的LCA型和播散转移，以及较高的MYC扩增阳性比例相关。

另外，本研究发现，在确诊一年之后复发的患者，有预后较好的趋势。而G3型患者大部分自确诊至复发的时间不足1年，且既往均接受过放疗。这提示临床医师需警惕上述患者肿瘤迅速复发的可能性并及时监测肿瘤情况。本研究中，患者年龄、MYC扩增、治疗方案和确诊时是否发生播散转移与复发后的预后无关。另外肿瘤的复发模式与分子分型无关。

目前，对复发MB患者的治疗存在挑战性。尚无公认的标准治疗手段。虽然放疗和化疗可提高3-5岁以上标危和高危组患儿的生存率，但对复发时采取再放疗能否改善生存仍存在较大争议。本研究发现复发后的挽救性放疗对患者的预后存在积极意义，尽管无统计学意义。值得注意的是，在复发后从放疗中获益的9名患者中，有4名患者在随访截止时仍存活，他们在一线治疗中仅接受了化疗。

参考资料：Sophie Huybrechts et al. Prognostic Clinical and Biologic Features for Overall Survival after Relapse in Childhood Medulloblastoma. Cancers (Basel). 2021 Jan; 13(1): 53.

编译：赵 赤

审校：张俊平