北京
希望怀孕的准父母面临着一个时不我待的问题：母亲年龄越大，生育能力下降得越厉害。
一项针对小鼠的新研究可能有助于解释其中的原因。随着年龄增长，卵巢会积累“僵硬”的组织。研究人员发现，减少这种组织的数量会“软化”卵巢，恢复动物的生育能力。同样的方法在人类身上发挥作用亦具有可能性。相关论文近日发表于《科学进展》。
未参与研究的美国西北大学伯格医学院生物学家Francesca Duncan表示，这项研究“是一个巨大的进步”，表明治疗与年龄相关的生育能力下降问题“不是白日梦”。
女性生育能力在更年期结束，但其实在30岁左右就开始下降。科学家一直不知道这是为什么。最近人们开始怀疑纤维化—— 一种结缔组织的异常增生。随着年龄增长，纤维化会使心脏、肺、肝脏变硬，正如Duncan和同事在2016年揭示的那样，其还会使卵巢变硬。
澳大利亚阿德莱德大学的Takashi Umehara和同事希望确定卵巢纤维化是否为导致生育率下降的原因。
尽管雌鼠不会经历更年期，但随着年龄增长，它们的繁殖能力会减弱。研究人员首先给15个月大的小鼠（相当于50岁出头）使用一种经批准的去纤维化药物。这些小鼠通常因年龄太大而无法繁殖，但药物使一半以上小鼠排卵。
研究人员在实验室的培养皿中让产生的卵子受精，健康的胚胎发育出来，表明卵子是健康的。
研究人员还在12个月大的小鼠（相当于35岁）身上测试了这种药物。研究资深作者、阿德莱德大学生殖生物学家Rebecca Robker说：“这就是临床需求所在。”
药物再次起到了促进生殖的作用，使动物的排卵数量增加了近1倍。卵子看起来很健康，在体外受精后产生了胚胎。然而，更年轻的小鼠没有从这种药物中受益。
尽管取得了成功，但研究人员并不确定减少纤维化是否会提高生育能力。“我们不知道纤维化是否可逆。”Robker说。
但当研究人员在显微镜下仔细观察动物的卵巢时，发现接受药物治疗的两组小鼠的纤维化程度均比对照组低得多。
有缺陷的线粒体（为细胞提供能量的细胞器）可能导致卵巢纤维化。随着小鼠和人类年龄增长，这些结构开始出现“故障”。为了探索线粒体在不孕症中的作用，Robker及同事给14个月大的小鼠服用了一种药物BGP-15，该药可以调节细胞器。
与未经治疗的同龄小鼠相比，服用该药的小鼠排出的卵子数量是前者两倍多，卵巢纤维化程度也较低。研究人员发现，BGP-15刺激小鼠产生一种酶，后者能够溶解结缔组织中的胶原纤维，从而释放卵泡。
研究人员还测试了另外两种增强线粒体的分子——二甲双胍和MitoQ，前者是一种抗糖尿病药物，后者经常被视为抗衰老补充剂。两种分子均能减轻老年小鼠的卵巢纤维化，但不能刺激排卵。
肥胖会抑制人类的生育能力。研究人员发现，年轻肥胖小鼠的卵巢中普遍存在纤维化。BGP-15、二甲双胍和MitoQ抑制了它们的纤维化并刺激排卵。
未参与研究的加拿大渥太华医院研究所研究员Barbara Vanderhyden说：“这是第一个将与年龄相关的卵巢纤维化与生育能力下降联系起来的证据，表明以任何方式减少纤维化都可以延长生育。”
然而，她警告说，减少纤维化并不能使小鼠的卵巢恢复活力。“这是有帮助的，但不是逆转。”
研究的一个障碍是卵巢深藏在腹部，很难确定是否患上了纤维化——通常在手术切除卵巢后才能被诊断出来。“我们需要找到一种非侵入性的方法。”Robker说。
原文载于《医学科学报》 (2022-07-01 第9版 国际)
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