新发现！浙大学者发现琥珀酸脱氢酶活性受损会促进​肝细胞癌进展

肝细胞癌 (HCC) 患者样本中的琥珀酸脱氢酶 (SDH) 经常减少，而 SDH 减少与 HCC 患者的琥珀酸水平升高和预后不良有关。但关于 SDH 活性受损如何促进 HCC 的潜在机制仍不清楚。

2022年6月17日，浙江大学杨波及朱虹共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“SDHA/B reduction promotes hepatocellular carcinoma by facilitating the deNEDDylation of cullin1 and stabilizing YAP/TAZ”的研究论文，该研究观察到慢性肝损伤诱导的小鼠 HCC 模型和患者样本中 SDH 亚基 A 和 B (SDHA/B) 的显著下调。随后对 HCC 样本进行的 RNA 测序、苏木精和伊红 (H&E) 染色和免疫组织化学 (IHC) 分析表明，Yes 相关蛋白 (YAP) 和具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 的转录共激活因子在 HCC 中显著上调，其水平与SDHA/B 负相关。随着琥珀酸的积累，SDHA/B 耗尽的 HCC 细胞中 YAP/TAZ 的稳定性大大增强。进一步的机制分析表明，SDHA/B 的活性受损导致琥珀酸积累，从而促进了 cullin1 的去NEDDylation，因此破坏了 E3 泛素连接酶 SCFβ-TrCP 复合物，从而导致 HCC 细胞中的 YAP/TAZ 稳定和活化。SDHA/B 减少或琥珀酸盐暴露引起的体外细胞增殖加速和体内肿瘤生长在很大程度上取决于 YAP/TAZ 的异常激活。

总之，该研究表明，SDHA/B 减少通过调节 cullin1 NEDDylation 阻止 YAP/TAZ 的蛋白酶体降解来促进 HCC 增殖，从而使 SDH 缺陷型 HCC 细胞对 YAP/TAZ 通路“成瘾”，并使这些细胞易受 YAP/TAZ 抑制的影响。该研究结果值得进一步研究靶向 YAP/TAZ 在显示 SDHA/B 降低或琥珀酸盐水平升高的 HCC 患者中的治疗效果。

另外，2020年4月15日，浙江大学杨波，何俏军及马胜林共同通讯在Cell Research 在线发表题为“s-HBEGF/SIRT1 circuit-dictated crosstalk between vascular endothelial cells and keratinocytes mediates sorafenib-induced hand–foot skin reaction that can be reversed by nicotinamide”的研究论文，该研究显示血管内皮细胞是索拉非尼诱导的HFSR的主要细胞靶标，其中可溶性肝素结合表皮生长因子（s-HBEGF）介导了血管内皮细胞与角质形成细胞之间的串扰。总的来说，该研究发现揭示了角质形成细胞中血管内皮细胞促进角质化的机制，并为索拉非尼诱导的HFSR提供了潜在的有前景的治疗策略。

肝细胞癌 (HCC) 是癌症相关死亡的第四大原因，并且仍然是一个显著的全球健康威胁。HCC 的分子发病机制因不同的基因毒性损伤和病因而异，包括病毒感染、毒性暴露以及代谢因素。

最近的研究强调了代谢改变与 HCC 进展之间的相关性。然而，对于晚期 HCC 患者，仍然缺乏针对代谢改变的有效治疗选择。因此，了解异常代谢相关 HCC 发病的潜在机制对于开发治疗性生物标志物和策略至关重要。

琥珀酸脱氢酶 (SDH) 是一种高度保守的异四聚体蛋白，包含四个亚基 SDHA/B/C/D，在三羧酸 (TCA) 循环中催化琥珀酸氧化成延胡索酸。在四个亚基中，SDHA 和 SDHB 具有催化活性，而 SDHC 和 SDHD 将前两者锚定在线粒体内膜上。越来越多的证据表明 SDH 亚基失活与肿瘤恶性之间存在联系。

文章模式图（图源自Hepatology ）

SDH 中的体细胞突变通常与副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤 (GIST) 以及肾细胞癌 (RCC) 相关。除了失活突变外，在多种癌症类型中也观察到 SDH 亚基下调，包括乳腺癌、脑肿瘤，特别是 HCC。然而，导致 SDH 缺陷型 HCC 和其他癌症类型恶性增殖和生长的分子机制仍然很大程度上未知。

在本研究中，发现 SDHA/B 丢失与患者的 HCC 进展和预后不良密切相关。从机制上讲，SDHA/B 丢失导致细胞琥珀酸积累，然后促进 cullin1 的去NEDDylation 并损害 E3 连接酶 SCFβ-TrCP 的功能，导致 YAP/TAZ 稳定和激活。

通过重新激活 SDHA/B 来剥夺琥珀酸会显著 YAP/TAZ 水平，从而阻碍 HCC 异种移植肿瘤的生长。总的来说，该研究表明NEDDylation 依赖性 YAP/TAZ 稳定对于 SDHA/B 下调相关的 HCC 肿瘤发生至关重要，而 YAP/TAZ 抑制可作为 SDHA/B 失调的 HCC 患者的潜在治疗策略。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32621