唐本忠院士/王东/韩婷团队JACS：级联C-H活化多环化合物合成稠芳杂环聚合物

本期直播论坛主题：C-H活化

近日，深圳大学AIE研究中心唐本忠院士/王东教授/韩婷教授团队在级联C-H活化多环化合物合成稠芳杂环聚合物方面取得新进展，相关研究成果近期以“Cascade C–H-Activated Polyannulations toward Ring-Fused Heteroaromatic Polymers for Intracellular pH Mapping and Cancer Cell Killing”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。

芳杂环聚合物是一类重要的功能材料，在现代社会的发展中发挥着不可或缺的作用。聚合物骨架中大量的芳香杂环或多环的存在，使杂环聚合物具有独特的力学性能、优异的热稳定性和化学稳定性，以及独特的电学和光学性质。20世纪50年代末以来，受电子、汽车、制造业特别是航空航天等行业对耐高温聚合物的巨大需求的推动，发展出了多种高性能芳杂环聚合物。其中，具有部分芳香族或完全芳香族结构的聚苯并咪唑（PBIs）受到了科学家们广泛的关注。除了各种严苛条件下的应用外，近几十年来，PBIs的应用范围已显著扩大到有机光电、电化学和生物医学等领域，并展现出多重刺激响应能力、可调的光电子学性质，以及广泛的生物活性等特点。与芳杂环聚合物在有机半导体材料和电化学转换技术中的密集应用相比，其光致发光（PL）相关应用的探索明显较少。传统刚性骨架的芳杂环聚合物在溶解良好的溶液态下具有优异的荧光特性，但由于强π -π堆积作用的存在，在聚集态下往往会出现荧光变弱的问题。由于这类聚合物在水介质或固体膜中聚集导致荧光淬灭，所以与光致发光相关的应用（如金属离子的荧光传感）一般都是在有机溶剂中的稀溶液中探索的，故在现实生活中并不适合大多数实际应用场景。因此，亟需开发和合成具有高效聚集态荧光发射的新型稠环聚苯并咪唑，并探索其潜在的实际应用。

为此，作者开发了一种简单的C-H活化/环化级联反应合成路线，可以从现成的单体以原子经济的方式原位生成多个稠芳杂环聚合物。一系列绝对分子量高达24 000的复杂聚苯并咪唑衍生物在2小时内即可被高产率合成。得益于其独特的多悬挂芳基的稠环咪唑结构，所制备的聚合物具有优异的热稳定性和形貌稳定性、良好的溶液加工性能、高折射率、色散小以及显著的酸碱荧光响应。利用三苯胺取代的杂芳环聚合物对pH变化的比率荧光响应性质，作者将其作为一种灵敏的荧光探针用于绘制和定量分析活细胞内的pH值。此外，通过简单的N -甲基化反应的稠环聚苯并咪唑，容易生成多种含偶氮的聚电解质。通过暗毒性和光毒性的协同作用，可有效地杀死癌细胞。

在过去的几年里，研究者们已经开发了几种基于乙炔单体的C-H活化环聚物，以构建多功能的芳杂环聚合物。然而，这些环聚物大多只涉及1-2个C-H功能化位点，从而只能形成含有2-3个(杂)芳环融合在一起的重复单元。C-H活化多环化合物的例子和由此得到的芳杂环聚合物的结构多样性仍然相当有限。如图1A所示，铑(III)催化的反应可能涉及多个C-H功能化和环化过程，而且多取代的多环结构是由市售廉价的反应物原位形成的。在聚合物主链中引入含咪唑的稠环骨架，有望使稠环的PBIs具有各种有趣的新颖性能。例如，多环核周围的多个芳基取代基的存在可能会扭曲聚合物的刚性结构，并有效地隔离平面单元，从而阻止强π -π相互作用的发生，使聚合物显示出高效的聚集态荧光。此外，咪唑基团的后修饰和酸碱响应能力可以使聚合物进行进一步的结构转变，这不仅可以有效地丰富环融合杂芳聚合物的结构多样性，而且为进一步调整其光物理性质和扩大其应用范围提供了可能。如图1B所示，铑(III)催化的级联C-H活化多环化合物可以高效地将现有的N-芳基取代的咪唑和内二炔化合物以原子经济的方式转化为一系列具有复杂结构的稠环PBIs。

图1 （A）铑（III）催化的N-芳基取代咪唑与炔烃级联氧化环合成多杂芳香族化合物及其可能的反应机理。 （B）本工作中铑（III）催化的C-H活化的N-芳基取代咪唑和内二炔级联聚环反应，用于构建复杂的芳杂环聚合物。

具有高的热分解温度*（Td）和残碳率的聚合物是高温应用的理想材料。P1a-c / 2a-c的热重分析（TGA）结果表明，这些聚合物由于具有刚性芳杂环结构而具有优良的热稳定性。如图2A所示，P1a-c / 2a-c在失重5%的情况下，Td值可达522°C，远远优于大多数商业纯高分子材料。此外，含四苯基乙烯基团的的聚合物（P1a-b /2b）和含三苯胺的聚合物（P1a-b /2c）由于共轭结构的存在，在高达800°C的高温下可以保持其重量的70%以上。此外，得益于刚性结构，这些聚合物具有好的形态稳定性，玻璃化转变温度（Tg）高达315°C（图2B）。考虑到芳杂环聚合物良好的成膜能力和折射率，作者研究了所合成的聚合物的光折射特性。结果表明，所有聚合物在400 ~ 1700 nm的宽波长区域具有1.9565 ~ 1.6301的高折射率（n）值（图2C）。

图2 （A）在氮气气氛中、10°C/min升温速率下， P1/2的TGA热相图。（B）在氮气气氛中、升温速率为10°C/min，第二次加热扫描记录P1/2的差示扫描量热（DSC）曲线。Td = 失重5%时的分解温度; Tg =玻璃化转变温度。（C）P1/2薄膜折射率与波长的关系。

利用咪唑结构，作者尝试用碘甲烷（CH3I）对得到的聚合物进行后修饰，以提供结构多样的聚电解质。首先使用模型化合物3与CH3I反应（图4A）。结果表明，化合物3在很短的时间内被甲基化，生成一个带电的融合杂环化合物（3- i）。随后在类似条件下，作者探索了聚合物（P1a-b / 2a-c）的后修饰能力（图4B）。数据表明，基团的后修饰不仅可以丰富聚合物结构的多样性，而且为进一步调控芳杂环聚合物的性能提供了可能。模型化合物3在不同水组分（fw）的THF/水混合物中的PL性能如图4C所示。化合物3在聚集态时的绝对荧光量子产率ΦF为27.1%，略高于THF溶液（ΦF = 19.3%）。在阳离子化合物3-I的PL光谱和ΦF中也观察到类似的现象（图4D）。接下来，对所得到的聚合物（P1a-b / 2a-c和P1a-b / 2a-c - i）在不同状态下的PL性能进行表征可知，这些聚合物在溶液态和聚合态下都表现出良好的荧光特性（图4E-H）。以上结果表明，芳杂环聚合物的PL性能可以通过改性后的反应进行调节。

图3 （A）模型化合物3的甲基化反应。（B）聚合物P1a-b / 2a-c经CH3I后修饰得到含偶氮的芳杂环聚电解质。（C）模型化合物3在THF和不同水组分（fw）的THF/水混合物中的光致发光（PL）光谱。插图:相关的荧光照片。（D）甲基化模型化合物（3-I）在不同fw值的DMSO和DMSO/水混合物中的PL光谱。插图:相关的荧光照片。（E-H） 相应化合物在溶液态和聚集态时的归一化PL光谱和荧光照片。

受上述结果的启发，作者随后研究了这些含咪唑聚合物的潜在的质子诱导光学变化。例如，模型化合物3和聚合物P1a/2a的荧光在其聚集态的水溶液中加入三氟乙酸（TFA）后，荧光明显从绿色（λem = ~ 500 nm）变为蓝色（λem = ~ 470 nm）（图4A）。另一方面，经TFA质子化后，P1a/2c聚集态发射波长，从510 nm显著红移到616 nm，发光强度显著降低（图4B）。质子化后吸收波长的变化趋势与荧光中变化趋势一致。在酸化后加入NaOH溶液，可能由于去质子化过程，荧光光谱和吸收光谱都能很好地恢复到原始状态。在被测聚合物中，P1a/2c对酸碱的荧光变化最明显。因此，作者选择P1a/2c作为荧光传感材料，对其酸碱响应行为进行深入的探索。通过交替添加TFA和NaOH溶液，使混合体系的pH值在1.50~7.40之间变化。如图4B，C所示，P1a/2c在pH ~ 7.40时为亮绿色荧光状态（ΦF = 28.9%），在pH~ 1.50时表现为弱橙色荧光（ΦF = 3.9%），并且具有优秀的可逆性和重复性。同时，理论计算结果也证实了这一实验现象（图4D）。

图4 （A） P1a/2a和(B) P1a/2c在THF/水混合物中连续加入三氟乙酸（TFA）和NaOH前后的吸收和光致发光（PL）光谱。插图:在365纳米紫外线照射下拍摄的荧光照片。激发波长:340 nm。（C）通过反复添加TFA和NaOH溶液，P1a/2c在pH ~ 7.40的亮绿色状态和pH ~ 1.50的弱橙色状态之间的可逆切换。（D）利用（TD） B3LYP/6-31G（D, p）方法所计算的3和3-H的激发态以及（E）M1a/2c和M1a/2c- h的电子和空穴能级的分子轨道和模拟的发射波长。

接下来，作者还证实了P1a/2c在pH=2.0-6.0的范围内具有很高的荧光灵敏度（图5A和B）,并探索了其在4T1细胞内pH定量测定的实际应用（图5C-D）。这些结果表明，P1a/2c可以作为一种高效的荧光比率传感探针，用来定量检测细胞内的pH变化，尤其是活细胞中溶酶体的pH值。

图5 （A）不同pH值的THF/缓冲溶液混合物中P1a/2c在水溶液中的光致发光（PL）光谱变化。（B） pH依赖的PL强度比的拟合图，插图:在365纳米紫外线照射下拍摄的荧光照片。（C）图4T1细胞与20 μg/mL P1a/2c纳米颗粒在不同pH值的缓冲溶液中的图像。 （D）活细胞中蓝绿通道随pH变化的荧光强度比的校准曲线。（E）未经处理的4T1细胞的pH值图像。

综上所述，作者开发了一种简便、直接、高效的聚合方法用来原位合成稠芳杂环聚合物，该合成策略具有单体易得、效率高、单体范围广、原子经济等优点。铑(III)催化的C-H活化的N-芳基取代咪唑和内二炔聚环可以高效地合成一系列具有多个芳基取代基的稠环聚苯并咪唑。所制备的聚合物具有优异的热/形貌稳定性、良好的溶液加工性、高折射率以及较小的色散系数，十分有潜力成为先进光电器件中的耐热光学涂层。此外，聚合物的光学性质可以很容易地通过与碘甲烷的改性反应或在酸碱条件下的质子-去质子化过程来调节，因而可用于定量分析活细胞内的pH值及杀灭癌细胞。可以预见，本研究中通过简单的C-H活化/环化级联策略所得到的高性能稠芳杂环聚合物，将为高分子化学带来新的启发，并促进多种功能杂环芳烃聚合物的设计、改性和应用的进一步研究。

深圳大学AIE研究中心唐本忠院士/王东教授/韩婷教授为该文章的通讯作者，王康和燕赛赛博士为该文章的第一作者。

Cascade C–H-Activated Polyannulations toward Ring-Fused Heteroaromatic Polymers for Intracellular pH Mapping and Cancer Cell Killing

Kang Wang, Saisai Yan, Ting Han*, Qian Wu, Neng Yan, Miaomiao Kang, Jinyin Ge, Dong Wang*, and Ben Zhong Tang*

https://doi.org/10.1021/jacs.2c04032