一文回顾 | 2022 ASCO：晚期NSCLC免疫治疗重磅研究进展盘点

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会涵盖了各瘤种大型临床研究、开创性研究、创新研究等重磅研究结果。日前，2022 ASCO 年会已圆满落幕，但仍有多项研究结果值得进一步学习和探讨。

免疫治疗已改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。近年来，免疫治疗的发展如火如荼，今年ASCO也不例外，多项免疫治疗研究进展公布研究结果。本文整理了NSCLC领域免疫治疗相关部分研究。

中国之声：GEMSTONE-302结果再更新

背景

GEMSTONE-302是一项III期随机双盲临床试验，已达到主要终点。该研究表明，与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗联合化疗一线治疗能够延长转移性NSCLC患者的无进展生存期（PFS），有统计学和临床意义。无论PD-L1表达水平如何，鳞状和非鳞状NSCLC患者中均观察到了PFS获益。今年ASCO大会上，周彩存教授团队公布了预设的总生存期（OS）中期分析结果。

方法

患者纳入标准：未接受过系统治疗；IV期；依据RECISTv1.1标准病灶可测量；ECOG体能状态评分0-1；无EGFR、ALK、ROS1和RET基因突变；诊断明确NSCLC。入组患者以2:1随机分配接受舒格利单抗（1200mg IV）+化疗或安慰剂+化疗（鳞癌组：卡铂+紫杉醇；非鳞癌组：卡铂+培美曲塞）每3周一次，至多4个治疗周期；序贯维持治疗，至多35个周期（鳞癌组：舒格利单抗/安慰剂；非鳞癌组：舒格利单抗/安慰剂+培美曲塞）。主要终点是研究者评估的PFS。关键次要终点包括肿瘤PD-L1表达≥1%患者的OS率、研究者评估的PFS和客观缓解率（ORR）。安慰剂组的患者在疾病进展时可交叉接受舒格利单抗单药治疗。

研究设计

结果

截至2021年11月22日，共入组479例患者，舒格利单抗组和安慰剂组分别有51例（15.9%）和7例患者（4.4%）仍在接受舒格利单抗+化疗和安慰剂+化疗；中位随访时间分别为25.4个月和24.9个月。停止治疗后，分别有17.8%和43.4%的患者交叉接受了舒格利单抗或非本研究中的PD1/PD-L1抗体治疗。舒格利单抗组中位OS为25.4个月，安慰剂组为16.9个月（HR=0.65[95%CI，0.50-0.84]，P=0.0008）；舒格利单抗组和安慰剂组2年OS率分别为51.7%和35.6%。

OS结果

在不同肿瘤组织学（鳞癌组：HR=0.56；非鳞癌组：HR=0.72）和不同PD-L1表达水平（≥1%：HR=0.64；<1%：HR=0.66）的所有亚组中，均观察到OS获益。在基线时脑转移的患者中，与安慰剂组相比，舒格利单抗+化疗改善了OS（HR=0.45）和经研究者评估的颅内PFS（事后分析，HR=0.33）。

OS亚组分析

在意向治疗人群中，舒格利单抗组中位PFS为9.0个月，安慰剂组为4.9个月（HR=0.49[0.40-0.61]），2年PFS率分别为20.8%和7.3%。

PFS更新结果

PD-L1表达≥1%亚组的中位PFS为10.9个月，PD-L1表达<1%亚组为4.9个月（HR=0.48[0.36-0.63]，P<0.0001）；两组ORR分别为63.4%和40.3%（P<0.0001）。

ORR和DOR结果

安全性分析结果与先前报道一致。

安全性分析

结论

该研究表明，在新诊断的转移性NSCLC患者中，无论肿瘤组织学或PD-L1表达水平如何，与安慰剂组相比，舒格利单抗联合化疗能实现具有统计学意义和临床意义的OS改善，为这类患者提供了新的一线治疗选择。

中国之声：CHOICE-01研究结果更新

背景

CHOICE-01研究既往结果显示，无论肿瘤PD-L1表达如何，PD-1抗体药物—特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者能够显著改善PFS和OS。今年ASCO大会上，王洁教授团队进一步公布了全外显子组测序分析（WES）结果，以确定与生存相关的生物标志物。

方法

CHOICE-01研究纳入465例初治且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者。入组患者以2:1随机分配接受特瑞普利单抗240mg（n=309）/安慰剂（n=156）联合化疗，共4-6个治疗周期，序贯特瑞普利单抗或安慰剂联合标准维持治疗，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或治疗达到2年。分层因素包括PD-L1表达高低、组织学特征和吸烟史。主要终点是依据RECISTv1.1标准通过研究者评估的PFS。次要终点包括OS、安全性和通过盲法独立审查委员会（BIRC）评估的PFS。

结果

数据截止于2021年10月31日，在预先指定的PFS最终分析中，经过研究人员评估的特瑞普利单抗组PFS显著优于安慰剂组，中位PFS分别为8.4和5.6个月（HR=0.49[95%CI：0.39-0.61]，两侧P<0.0001）;1年PFS率分别为36.7%和17.2%。

最终PFS结果

瑞普利单抗组的BIRC评估的PFS也明显更长。在包括组织学特征和PD-L1表达高低在内的关键亚组中，均观察到PFS的改善。

PFS亚组分析

在OS中期分析中，特瑞普利单抗组OS显著长于安慰剂组，中位OS分别为未达到和17.1个月（HR=0.69[95%CI：0.52-0.92]，双侧P=0.0099）。

OS结果

特瑞普利单抗组和安慰剂组的3级及以上不良事件（AE）发生率相似，分别为78.6%和82.1%。与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组更常见导致停药的AE（14.3% vs 3.2%）和致命性AE（5.5% vs 2.6%）。

394例患者WES的结果表明，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中肿瘤突变负荷（TMB）高（每百万碱基对10个及以上突变）的患者PFS改善显著，中位PFS分别为13.1个月和5.5个月（交互作用P值=0.026）。

按TMB分层的PFS和OS结果

此外，FAK-PI3K-Akt通路或IL-7信号通路突变的患者更能从特瑞普利单抗联合化疗中获益，PFS和OS改善显著（交互作用P值≤0.01）。

与疗效相关的信号通路

结论

该研究表明，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗能够显著改善晚期NSCLC患者PFS和OS，且安全性可控。研究结果支持，特瑞普利单抗联合化疗作为无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者一线治疗选择。

卡马替尼联合帕博利珠单抗失利PD-L1高表达晚期NSCLC患者

背景

卡马替尼是一种选择性MET抑制剂，已获批用于MET 14号外显子（MET Ex14）跳跃突变转移性NSCLC患者。帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，单药已获批用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的治疗。临床前研究表明，在用PD-1抑制剂治疗的小鼠中，卡马替尼能增强T细胞介导的抗肿瘤效应。基于此，有研究者认为卡马替尼联合帕博利珠单抗可能使肿瘤PD-L1高表达的晚期NSCLC患者获益，并探索了上述联合方案在初治高表达PD-L1的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

方法

这是一项开放标签、多中心、2期随机临床试验。入组患者为初治PD-LI肿瘤比例评分（TPS）≥50%且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC。帕博利珠单抗单药组（单药组）患者接受帕博利珠单抗单药治疗（200mg IV Q3W）；帕博利珠单抗联合卡马替尼组（联合组）患者接受帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）联合卡马替尼（400mg口服BID）。主要终点是依据RECISTv1.1标准经过研究者评估的PFS。次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、药代动力学和安全性。

结果

数据截至于2021年2月28日，研究共纳入76例患者，2:1比例随机分配至联合组（n=51）和单药组（n=25）。两组的人口统计学和疾病状态基线特征相当。本次中期分析的PFS数据尚未成熟。

PFS结果

联合组中位PFS（95%CI）为6.3个月（3.2-不可评估[NE]），单药组为4.3个月（2.3-NE）。联合组和单药组ORR分别为15.7%（95%CI 7.0%,28.6%）和28.0%（95%CI 12.1%,49.4%）。两组DCR相当：联合组为56.9%（95%CI 42.2%,70.7%）；单药组为56.0%（95%CI 34.9%，75.6%）。

疗效分析

联合组的卡马替尼暴露剂量（Cmax：3580ng/mL[n=7]和AUCtau：19700hr*ng/mL[n=2]）与先前研究的数据一致。与单药组相比，联合组的3级及以上治疗相关不良事事件（TRAE）的发生率更高，分别为37.3%和16%。联合组的治疗终止和剂量调整/中断发生率分别为27.5%和52.9%，单药组分别为16%和16%。联合组的卡马替尼提前停药；数据截止时，联合组和单药组分别有32例患者（62.7%）和18例患者（72%）在接受帕博利珠单抗单药治疗。

结论

研究表明，在PD-L1 TPS≥50%初治晚期NSCLC患者中，卡马替尼联合帕博利珠单抗的耐受性不佳，抗肿瘤活性也并不理想。总之，该联合方案并不适用于该类晚期NSCLC患者。

ENPOWER研究：重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+化疗一线治疗连续静脉输注3天，可改善疗效

背景

重组人血管内皮抑制素（rh-Endostatin）是一种血管生成抑制剂。CSCO指南建议，重组人血管内皮抑制素联合化疗可作为无EGFR/ALK突变晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。但是，重组人血管内皮抑制素联合PD-1抗体药物用于临床的支持证据有限。基于此，研究者开展了ENPOWER研究，旨在评估重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+化疗，在该类患者中连续输注3天的疗效和安全性。

方法

ENPOWER研究是一项开放标签、多中心、II期临床队列研究。研究纳入无EGFR/ALK突变、晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，并分配至两个队列。队列1患者在4-6个治疗周期的诱导阶段内，接受重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+标准化疗（卡铂或顺铂+培美曲塞），在维持治疗阶段接受重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体直至疾病进展或无法忍受的不良事件。与队列1相比，队列2的患者在治疗过程中不接受PD-1抗体治疗。

结果

43例患者疗效可评估：队列1有15例，队列2有28例。队列1的ORR和疾病控制率（DCR）分别为53%和93%（完全缓解[CR]0例；部分缓解[PR]8例；疾病稳定[SD]6例；疾病进展[PD]1例）；队列2分别为39%和86%，其中11例患者达到PR，13例为SD，4例患者PD。

50例患者纳入了安全性分析。任何级别AE总发生率为89%：队列1为92%，队列2为85%。大多数AE为1级或2级。队列1中发生率10%及以上的任何级别AE具体为，中性粒细胞减少（76%）、恶心/呕吐（61%）、AST/ALT异常（33%）、心悸（28%）、贫血（22%）和皮肤过敏（11%）；队列2为中性粒细胞减少（68%），恶心/呕吐（59%）、AST/ALT异常（21%）、心悸（16%）和贫血（40%）。队列1的3级及以上AE是中性粒细胞减少症（23%），队列2是中性粒细胞减少症（19%）、AST/ALT异常（3%）和贫血（3%）。与队列2相比，队列1的AST/ALT异常、心悸和皮肤过敏的发生更频繁。

结论

研究表明，重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+化疗作为一线治疗连续静脉输注3天，可以使无EGFR/ALK突变、晚期或转移性非鳞状NSCLC患者获得更好的疗效，但会导致包括AST/ALT升高、心悸和皮肤过敏在内，不良事件发生率的升高。

CTONG1901研究：首个PD-1抑制剂头对头临床研究结果出炉

背景

目前，免疫疗法已成为初治晚期NSCLC患者的标准治疗。但是，尚无PD-1抑制剂头对头疗效的临床研究数据。基于此，研究者开展了CTONG1901研究，旨在评估信迪利单抗或帕博利珠单抗单药或联合化疗用于无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者中的疗效。

方法

CTONG1901研究是一项开放标签、II期随机临床试验。 主要终点是ORR。 研究纳入无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者。 PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%患者随机分配至信迪利单抗单药组（A组）和帕博利珠单抗单药组（B组）； PD-L1 TPS<50%的患者随机分配至信迪利单抗联合化疗组（C组）和帕博利珠单抗联合化疗组（D组）。 样本量大小依据了最优二阶段设计的计算。 第1阶段共纳入20例患者。 第1阶段当信迪利单抗组4例及以上患者达到部分缓解（PR）时，研究进入第2阶段，2阶段的样本量大小依据1阶段ORR计算的结果。 第2阶段中当信迪利单抗组（A和C组）达到15例PR时，研究达到主要终点。

研究设计

结果

第1阶段（n=20），信迪利单抗组（A和C组）和帕博利珠单抗组（B和D组）的ORR分别为57.1%和33.3%。研究进入了第2阶段，又纳入48例患者。两阶段共纳入了68例患者，两组患者间的组织学亚型和脑转移情况基本平衡。截至2021年12月31日，中位随访时间为5.6个月。信迪利单抗组和帕博利珠单抗组确认的ORR分别为45.5%（15/33）与28.6%（10/35）

疗效分析

研究阶段达到了主要终点，但生存数据尚未成熟。

生存结果瀑布图

任何级别和3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率在信迪利单抗组和帕博利珠单抗组中相当。

安全性分析

结论

CTONG1901是首个比较两种PD-1抑制剂用于晚期NSCLC患者一线治疗的头对头II期临床试验。研究结果提示，信迪利单抗和帕博利珠单抗的抗肿瘤活性和和安全性相似。

免疫治疗新时代之下：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+白蛋白紫杉醇在晚期非鳞状NSCLC中的探索

背景

先前研究提示，细胞毒性化疗联合抗血管生成疗法可能会增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。含铂双药化疗联合ICI是NSCLC的一线标准方案，但最佳的联合方案尚未明确。由于铂类化疗的不良反应比较严重，在NSCLC一线治疗中避免铂类化疗是目前研究的热点和难点。基于此，有研究者开展了CAPAP-lung研究，旨在探索卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+白蛋白紫杉醇一线治疗（非含铂类）非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。

方法

CAPAP-lung研究是一项多中心、单臂II期临床试验，该研究纳入无EGFR/ALK敏感突变的IIIB-IV期非鳞状NSCLC患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗（200mg每个治疗周期[21天]）+白蛋白紫杉醇（135mg/m2，每个治疗周期的第1、8天，共4-6个治疗周期）和阿帕替尼（250mg Qd 口服，每周5天间隔2天）。从2020年8月至2022年2月，已入组54例患者。主要终点为PFS，次要终点是依据RECISTv1.1标准的OS、反应持续时间（DOR）、ORR和DCR。

研究设计

结果

在54例入组患者中，38例数据可评估。中位PFS为10.97个月（95%CI7.1-未达到[NR]）。ORR和DCR分别为71.1%（27/38,95%CI53.9-84.0）和97.4%（37/38,95%CI84.6-99.9）。3级及以上TRAE发生率可接受，25例（46.3%）患者出现了3级TRAE，3例患者出现了4级TRAE。最常见的3级TRAE是中性粒细胞计数减少（n=8[14.8%]）、肝功能损害（n=9[16.7%]）、皮疹（n=3[5.6%]）和白细胞计数减少（n=3[5.6%]）。

疗效分析和安全性分析

结论

该研究表明，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+阿帕替尼在晚期非鳞状NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且具有可接受的安全性。

2022 ASCO 肺癌免疫治疗其他研究进展

7. A

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排版：XY

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参考文献：

1. 9027 Poster Session. A Protocol Pre-sPecified interim overall survival (OS) analysis of GEMSTONE- 302: A Phase 3 study of sugemalimab (suge) versus Placebo Plus Platinum- based chemotheraPy (chemo) as first-line (1L) treatment for Patients (Pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO.

2. 9028 Poster Session. Final Progression-free survival, interim overall survival, and biomarker analyses of CHOICE-01: A Phase 3 study of toriPalimab versus Placebo in combination with first-line chemotheraPy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. 2022 ASCO.

3. 9118 Poster Session. Efficacy and safety of caPmatinib Plus Pembrolizumab in treatment (tx)-naïve Patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) with high tumor PD-L1 exPression: Results of a randomized, oPen-label, multicenter, Phase 2 study. 2022 ASCO.

4. 9031 Poster Session. Three days of CIV rh-Endostatin in combination with PD-1 antibody Plus chemotheraPy as first-line regimen for EGFR/ALK-negative, advanced or metastatic, non-squamous non–small cell lung cancer (NSCLC): A oPen label, multicenter, Phase II and cohort study (ENPOWER). 2022 ASCO.

5. 9032 Poster Session. Sintilimab versus Pembrolizumab in monotheraPy or combination with chemotheraPy as first-line theraPy for advanced non–small cell lung cancer: Results from Phase 2, randomized clinical trial (CTONG1901). 2022 ASCO.

6. 9034 Poster Session. Platinum-free chemotheraPy in the new era of immunotheraPy: A Phase II study of camrelizumab combined with aPatinib and albumin Paclitaxel in advanced non-squamous NSCLC (CAPAP-lung). 2022 ASCO.