晚上睡不着？白天没精神？解决失眠问题，食欲素受体拮抗剂来帮您

*仅供医学专业人士阅读参考

睡眠，占用我们人生1/3的时间，仅次于心跳和呼吸。失眠，是一种很不愉快的体验，失眠是急需解决的问题。

失眠是世界范围内最常报告的睡眠障碍，其特征是入睡困难，或睡眠中途醒来，在白天出现疲劳、注意力不集中和易怒等症状。除了会对情绪和行为产生不良影响，还会增加患诸多疾病的风险，如：高血压、意外伤害、糖尿病、肥胖、抑郁症、心脏病发作、中风和痴呆等。当前失眠的治疗方法百花齐放，主要包括：心理治疗、药物治疗、物理治疗和中医治疗等。其中，心理治疗主要包括卫生教育和针对失眠的认知行为治疗（CBT-Ⅰ）。

对失眠这一病症来说，其成因复杂，但先前由于对失眠的机制了解有限，缺乏对失眠亚型的认识，使得失眠的药物治疗一直是以不便应万变的，缺乏个性化。并且，失眠患者要使用药物减轻失眠带来的困扰仍然面临药物的安全性、成瘾性、耐药性等挑战。所以，治疗药物既要在有效减轻失眠的同时，又要兼顾安全性。

随着不断发展的失眠治疗新模式，选择特定的机制来治疗特定的表型，一些具有高度药理学特异性的新兴药物为个性化治疗提供了机会。食欲素受体拮抗剂这类新兴研发的治疗失眠的新型药物，或许可为失眠患者带来福音。

本次会议聚焦探索食欲素受体拮抗剂在失眠的治疗前景。本次会议由中国科学院院士、北京大学第六医院院长、国家精神心理疾病临床医学研究中心主任陆林院士担任主席，由暨南大学附属第一医院神经心理科主任潘集阳教授主持，邀请美国西北大学费伯格医学院睡眠医学中心主任、生理节律与睡眠医学中心主任Phyllis C. Zee教授做汇报分享，邀请香港中文大学医学精神病学系Li Chiu Kong Paxily睡眠评估中心教授和主席Wing Yun KwoK教授与陆林院士、潘集阳教授、Phyllis C. Zee教授共同讨论。

食欲素简介

食欲素（Orexin）是一种由下丘脑自然产生的神经肽，食欲素和其受体共同构成的食欲素系统能够刺激唤醒中枢神经系统中的目标神经元，然后释放几种促进清醒的化学物质（多巴胺、血清素、组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素）。近年来，食欲素受体及其拮抗剂的研究越来越受到重视，已发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用，为人类寻找上述疾病的治疗提供了新的思路。

▌失眠治疗之“缘起”——食欲素拮抗剂抗失眠的机制

临床研究发现失眠患者下丘脑食欲素神经元减少，或者脑脊液中的食欲素水平较低。这些研究揭示了食欲素系统的功能并不限于调控饥饿，它们还在能量代谢，内分泌，睡眠——觉醒—循环等生理过程中起着重要的调控作用，在调整睡眠和觉醒之间起着决定性作用[1]。失眠症可能因为失调的觉醒引起，食欲素受体拮抗剂通过阻断食欲素的信号传导，抑制失眠患者中活度活跃的觉醒通路，改善患者的失眠症状，可以用来治疗失眠症。Phyllis C. Zee教授介绍了食欲素拮抗剂抗的临床研究结果。

▌失眠患者的福音——莱博雷生

食欲素受体是G蛋白偶联受体，有两种亚型：OX1R和OX2R。苏沃雷生、莱博雷生、达利多雷生与这两种亚型的受体都能结合，是一个双重食欲素受体拮抗剂。可同时阻断食欲素A和食欲素B受体。失眠治疗的目标是改善睡眠质量和数量，让患者入睡更快、睡眠维持更久、减少夜间觉醒、提高日间功能，同时避免不良事件和次日清晨残留效应。

莱博雷生从代谢产物入手逐步改善药代动力学性质，通过竞争性结合食欲素受体（OX1R和OX2R）抑制食欲素信号功能从而阻断失眠症患者中过度活跃的觉醒通路。2020年，在1006名持续1月的随机、双盲、安慰剂对照研究，与949名成年失眠患者持续6月中开展的关键性3期临床试验取得积极结果，均显著改善受试者的睡眠起始、睡眠维持参数和主观总睡眠时间。而且，在接受治疗后第1个月、第6个月，结果始终具有一致的统计学显著性，已被FDA已批准用于治疗成年失眠患者[2]。Phyllis教授在其学术报告中分享了对于老年人群1个月的临床研究、成人为期1年的长期研究以及对于伴有抑郁、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）的患者，均表现出很好的疗效和安全性。目前该药被美国FDA批准，并在中国香港、中国澳门已获批上市，三期的临床研究也在内地进行中，希望能更早上市，惠及更多的内地患者。

▌失眠治疗之“因果”——个性化治疗

有些人服药后能很快恢复到原来的睡眠模式中，有些人却反复经历，久久不能从失眠的阴霾中走出，这中间的差别就在于个性化治疗。造成失眠的原因众多，少数失眠治疗效果欠佳的主要原因是没有找到影响睡眠的个人因素，因此，需要找到失眠的个体化因素，进行个性化失眠管理。 Phyllis C. Zee教授讲述了个性化治疗的实际案例：

• 失眠患者的全面管理

Phyllis C. Zee教授分享了一名53岁的女性，自绝经以来一直难以入和保持睡眠（夜间多次觉醒）、容易过度觉醒（睡时不能停止胡思乱想）、睡眠容易受到干扰，并且在过去4个月更加严重。Phyllis C. Zee教授分享她在治疗该患者时所考虑的种种管理因素：患者症状类型（是否与焦虑或抑郁共存，导致苦恼和日间障碍的主要症状）、日间功能（情绪、压力和认知能力）、安全事项（该患者轻中度睡眠呼吸暂停的病史），以及该患者的家庭角色（作为母亲的照料者，担心在需要的时候不能被叫醒）。

• 失眠合并精神方面疾病

失眠与抑郁症常常是互为因果的关系，发病时患者常常分不清，其实失眠症和抑郁症不仅在症状上有容易混淆的地方，更有很多千丝万缕的联系。其主要症状都为早醒、入睡困难、易唤醒，日间警觉性下降（易分神，不清醒）。Phyllis C. Zee教授分享了一名服用度洛西汀治疗抑郁和焦虑2年的患者，该患者加入曲唑酮后，由于精神恍惚而停止，随后每周至少有4晚服用唑吡坦10mg，但仍没有改善。Phyllis C. Zee教授考虑更换治疗药物，在将治疗药物从从唑吡坦转换到莱博雷生，并结合认知行为疗法后，患者得到明显改善[3]。

• 老年失眠人群

失眠的药物治疗可以改善老年人的一些睡眠参数，但是由于药物清除率下降，老年人对镇静催眠药物的敏感性增加，发生不良事件的风险较高。Phyllis C. Zee教授分享了两个老年人群病例：一名65岁的女性，在过去1年半的时间里，难以保持睡眠，入睡后2-3小时醒来，大多数晚上至少需要1小时才能重新入睡，睡眠断断续续，导致白天无法集中注意力，感到疲劳，同时该患者合并有高血压，有睡眠事件的发生，例如同床者发现她半夜醒着坐在浴室里，但她不记得发生这些事了。另一名74岁的失眠男性，合并有轻度认知障碍和帕金森综合征，在使用大多数失眠药物后存在夜间觉醒时的跌倒风险。

Phyllis C. Zee教授指出应加强对老年人复杂的夜间行为的关注，比如：夜间跌倒的风险、夜尿症、使用大剂量褪黑素出现易于做噩梦的问题。如果唑吡坦和曲唑酮带来的嗜睡、乏力等副作用，应停止使用唑吡坦，逐步减少曲唑酮。6-8周后重新评估，如果症状没有充分改善，考虑开始使用双食欲素受体拮抗剂药物[4]，并且，对老年人需要需从低剂量开始服用。

小结

失眠是痛苦的，长期久治不愈会造成其他的精神疾病。会议讨论环节，多位专家指出，失眠的原因有很多，涉及环境、生物、心理社会、躯体疾病、精神疾病等因素，因而个性化管理及长期治疗是改善失眠的关键。长期以来，由于疗效和安全性问题，失眠症治疗方面仍然存在着显著未满足的医疗需求。双食欲素受体拮抗剂是一类既能解决入眠问题又能解决睡眠维持问题的药物，该药的作用机制，不会损害早晨的姿势稳定性和认知能力。双食欲素受体拮抗剂的上市，将是失眠症患者群体提供一个重要的新治疗选择。

参考文献：

[1] Scammel T and Winrow C. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011 Feb 10; 51: 243–266.

[2] Rosenberg R, et al. JAMA Netw Open. 2019. Erratum in: JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e206497.

[3] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04009577: Last Update Posted : April 12, 2021.

[4] Poster presented at the 34th Annual Meeting of the Associate Professional Sleep Societies (APSS) Virtual Meeting; August 27-29, 2020

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台观点