世界渐冻人日丨干细胞让中国20万ALS患者生命免于“渐冻”

2000年丹麦举行的国际病友大会上正式确定6月21日为“世界渐冻人日”。

从著名物理学家霍金，到几年前的“冰桶挑战”、再到疫情期间带病奋战在前线的金银潭医院院长，京东副总裁等名人患此病，让渐冻症这种罕见病逐渐走进了公众的视野，让人们所知晓。

比尔盖茨参加“冰桶挑战”

然而，为什么要在这一天呼吁大家关注和了解“渐冻症”呢？

这是因为，在确立这一健康日的2000年6月21日那天正是“夏至”，北半球光照时间最长的日子。人们希望这温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者那逐渐僵硬的身体和心灵。

渐冻症，学名为"肌萎缩侧索硬化症"(ALS)，1869年由JeanMartinCharcot首次确诊。被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症、白血病、类风湿等并列的5大绝症之一。

渐冻症的特征是脑和脊髓中的运动神经细胞(神经元)进行性退化。运动神经元控制着人体运动、说话、吞咽和呼吸时的肌肉活动，无神经刺激运动神经元，肌肉将逐渐萎缩退化，表现为肌肉逐渐无力以至瘫痪，说话、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭死亡。此症未侵犯人体的感觉神经，所以并不影响患者的智力、记忆或感觉。病情的发展一般是迅速而无情的，从出现症状开始，平均寿命在2-5年之间。

在我国大约有20万渐冻人患者，实际上可能更多。ALS有家族性和散发性两种类型，散发性以男性多见，男女之比约为1.5∶1～2∶1。中年后起病，多数患者为50～70岁，平均发病年龄为55岁。发病也有报告20～30岁发病约占5%。家族性ALS占5%～10%，多为常染色体显性遗传。男女发病率相等发病年龄较早，平均为49岁。渐冻人发病率在我国为十万分之四，多发生在40岁以后。

依临床症状大致可分为两型：

1.肢体起病型

症状首先是四肢肌肉进行性萎缩、无力，最后才产生呼吸衰竭。

2.延髓起病型

先期出现吞咽、讲话困难，很快进展为呼吸衰竭。

要早期诊断肌萎缩侧索硬化，除了神经科临床检查外，还需做肌电图、神经传导速度检测、血清特殊抗体检查、腰穿脑脊液检查、影像学检查，甚至肌肉活检。

ALS的预期寿命取决于2个因素：呼吸肌和吞咽肌。呼吸肌无力会导致呼吸衰竭；而吞咽肌恶化会导致营养不良和脱水。如果ALS患者没有出现这方面的恶化，那么即使其他情况变得糟糕，也可能会活得更久。恰好霍金就属于没有衰竭的情况。

令人痛心的是，由于这种疾病尚无有效药物，大约80%的患者会在发病后5年内死亡。虽然ALS的临床和病理特征逐步被阐明，但医学界一直无法彻底揭开其发病原因和机制，更没有找到有效的药物来阻断疾病的发展。

现阶段ALS缺乏高效精准的治疗药物，单一药物或靶向策略效果不佳，对患者的疾病进程和存活影响不明显。

自1996年美国FDA批准利鲁唑用于ALS的治疗以来，20多年超过50种药物被研究开发，但均无进展，其神经功能的恢复依然是个未知数。因此探寻其他有效治疗方法尤为重要。

在进行性神经退行性疾病中，通过增强神经保护来减缓或阻止神经丢失是一个核心环节。近年来，干细胞为ALS的治疗提供了新思路并取得了较大进展，科研人员证实了干细胞有神经保护作用，是维持和培养运动神经元的可行方案。

在“中国临床试验注册中心”网站上，查询到有一项“人脐带间充质干细胞联合神经干细胞肌萎缩侧索硬化症的疗效评估和安全性研究”申请1、2期临床试验，这是一项干预性研究。

一、干细胞修复渐冻症的基础研究

①分化：干细胞是一类具有多分化潜能的原始细胞群体，它可分化为运动神经元样细胞，替换退化或死亡的神经元。Zeng X等人将间充质干细胞移植到中枢神经系统中时，其可表达神经元或胶质标志物。
②分泌：Kumar A的实验说明干细胞能分泌6种不同的神经营养因子（NTF）促进病变运动神经元的存活，修复受损的运动神经元。6种NTF包括脑源性神经营养因子、神经生长因子、神经营养因子3、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1和胶质细胞源性神经生长因子。
③免疫：ALS患者往往具有神经炎症。Kwon MS等人将干细胞与ALS患者外周血单核细胞共培养，Tregs细胞诱导增强，γ干扰素、白细胞介素-4、白细胞介素-10等抗炎细胞因子水平升高。

二、干细胞修复渐冻症的动物实验

实验一：Marconi等人对ALS模型小鼠进行干细胞移植，发现干细胞通过旁分泌机制调节局部神经胶质细胞的分泌，起神经保护作用，改善小鼠神经功能状态，遏止症状进一步恶化。

实验二：Forostyak等人的模型探究中表明，干细胞移植4周后ALS模型对大鼠的运动能力和抓地力有显着影响，寿命由3.6天延缓至190天，提示干细胞可有效延长ALS大鼠寿命。

三、干细胞修复渐冻症的临床试验

方 法：研究者共入选ALS患者9例，年龄32~65岁，男6例，女3例，平均(53.1±11.7)岁。病史8个月~3年，平均1.79年。将干细胞通过蛛网膜下腔植入患者体内，术后平卧3 d。所有患者均在移植前和移植后第1、 3、6个月进行Norris肌萎缩侧索硬化量表评分、功能独立性评定量表(FIM)、Barthel指数评定。

结 果：9例患者移植后均出现肌肉束颤减轻(24 h内)，1周内最为明显；1个月内主动运动功能逐渐出现改善，呼吸动度、咀嚼恢复较为明显；2例患者移植后第3个月时自觉症状改善最为明显。移植后第1个月功能量表均体现出明显好转，评分变化差异明显。第3，6个月的评分，仅Norris量表体现出有效性。移植前和移植后第1，3，6个月Norris、FIM、Bathel评分变化，见表1。

移植后肌电图呈现改变，复合肌肉动作电位波幅好转，F波引出率增加，主要是第3个月以后改善明显，移植前与移植后6个月比较复合肌肉动作电位波幅改善最为显著，F波出波率表现类似，见表2。

干细胞移植过程中，有3例出现骨痛(胸骨、骶尾骨)，1例出现发热(低热，< 38 ℃)，5例无明显不良反应，未见不能耐受者。移植后，4例出现一过性发热(体温37.4~38 ℃)，持续24~36 h，未接受特殊处理，自行恢复。

通过临床观察治疗后患者主要的改善有

①肌肉力量的增加；

②四肢肌张力下降；

③肌束震颤次数明显减少；

④言语及吞咽功能明显好转。

总 结：经干细胞移植后，患者运动功能逐渐改善，呼吸动度、咀嚼恢复明显，Norris、FIM、Bathel评分变化明显。说明干细胞是一种潜在治疗方法，在一定程度上延长了渐冻人的生存时间，改善了渐冻人的神经功能，遏制运动神经元的进行性损伤。