新生儿筛查研究突破，华大等机构揭示全基因组测序潜在应用价值

近日，深圳华大生命科学研究院联合多家机构，对比了新生儿筛查时使用常规筛查方法和全基因组（WGS）测序方法的差异，发现全基因组测序方法不仅降低了假阳性结果的发生，还在特定的疾病和目标基因中发现更多具有临床意义的致病突变位点和拷贝数变异。相关研究成果在国际医学期刊Clinical and Translational Medicine 发表。该项研究认为全基因组测序方法可为新生儿筛查带来新的突破，为出生缺陷预防的最后一道“防线”提供更多证据支持，帮助临床医生更全面、更高效、更精准地发现新生儿潜在疾病风险，从而尽早地进行治疗与医学干预，呵护我们的未来世代。

Clinical and Translational Medicine官网 截图

减少出生缺陷，关键在预防

出生缺陷是全球关注的重大公共卫生问题，据《中国出生缺陷防治报告》统计，我国每年出生缺陷发生率约为5.6%，总数达到90万人，这对人口素质、国民经济发展、社会稳定和持续发展都会产生重大负面影响。同时，随着“三孩政策”的全面实施，高龄、高危孕妇比例日益增长，出生缺陷发生风险更应引起重视。

从准妈妈备孕开始到宝宝两岁，是影响婴儿健康成长和未来全生命周期健康的关键期。而新生儿筛查是预防出生缺陷的最后一道“安检”。通过该项筛查，早期发现应治疗的新生儿疾病和异常，并做到早诊断、早治疗，减少或防止病残，从而提高新生儿及其家庭的生活质量，降低社会负担。

新生儿筛查，星火待燎原

目前，我国绝大部分地区的新生儿常规筛查项目包括传统四项遗传代谢病（苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下症、先天性肾上腺皮质增生症以及半乳糖血症）和听力筛查。

新生儿疾病筛查始于20世纪60年代，已在世界范围内得到广泛认可。如今，传统新生儿遗传病筛查技术尚且存在一些不足，如筛查病种有限、筛查结果存在一定的假阳性及假阴性、不能对筛查疾病细分类型等。

因此，部分发达国家和地区会结合本地医学、经济和人口情况补充和扩展筛查的疾病谱。从整体推广和长效管理上看，新生儿疾病筛查技术需不断的改进和发展，为民众带来更多的福利。同时，随着分子生物学技术和基因组学的飞速发展，基因检测技术为多数遗传病的疾病诊断提供了非常重要的确诊途径，它在同时涉及多个基因、多种变异类型以及罕见变异的疾病的分子诊断上具有明显优势。但是，我国在新生儿遗传病筛查领域尚未大规模应用基因检测技术。

基因检测技术是否能弥补常规筛查的不足，为新生儿疾病筛查带来新的可能和提供更多指导？它的可行性和所带来的益处，还有待于进一步探索。

放眼国际，美国于2015年启动BabySeq计划，目的是探索全基因组测序技术在新生儿遗传病筛查中的应用价值。英国的Genomics England项目计划在不远的将来利用全基因组测序对所有新生儿开展疾病筛查。在国内，以中国人群的基因数据作为依托开展原创性研究，也在紧锣密鼓地开展中。

2018年，深圳华大生命科学研究院联合青岛华大基因研究院、青岛西海岸新区妇幼保健计划生育服务中心（以下简称“西海岸新区妇幼中心”）合作开展了《青岛市黄岛区母婴出生队列研究》项目， 旨在通过前瞻性的纵向队列研究，探讨该地区基因和环境因素对母婴疾病发病的影响、以及通过新生儿全基因组测序绘制流行病突变频率谱，为当地出生缺陷防控相关卫生政策的制定提供科学依据。

本项目纳入了青岛市黄岛区的321名非预选新生儿（151个男孩，170个女孩），累计采集了303 份脐带血样本和18份脐带样本，提取DNA并进行全基因组高深度测序和生物信息分析。

综合伦理以及诊疗手段等因素，新生儿全基因组筛查与成年人全基因组携带者筛查的临床考量是不尽相同的。为适应新生儿筛查用于出生缺陷防控的临床要求，研究团队参考多项国内外专家共识和临床指南，锁定了与59种孟德尔遗传病、164种原发性免疫缺陷病相关的基因，以及5种药物代谢通路相关基因，对251个基因开展了深入分析。

助力早期干预

在321名新生儿中，全基因组筛查发现约有33.33%的新生儿检测出了与28种孟德尔遗传病相关的致病突变位点、疑似致病突变位点或致病性的拷贝数变异；发现约有2.80%的新生儿检测出与6种原发性免疫缺陷病相关的致病突变位点或疑似致病突变位点的携带情况。

本研究中WGS检测出的遗传病位点携带者或患者情况

青岛市黄岛区的新生儿常规筛查包括：四项遗传代谢病、听力筛查、48种遗传代谢病和20个常见遗传性耳聋基因位点筛查。研究人员着重比较了新生儿常规筛查和全基因组筛查之间的结果差异，发现：

①在321名新生儿中，常规筛查检出1例苯丙酮尿症阳性患者和18例耳聋基因携带者，经过全基因组筛查和常规筛查的比较，以上结果保持高度一致；

②常规筛查发现的1例3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(3MCCD)的阳性结果， 经全基因组筛查证实为假阳性结果；

③全基因组筛查额外 发现6名携带遗传性耳聋基因突变的新生儿；

④全基因组筛查准确检测出5位脊髓性肌肉萎缩症 (SMA)携带者。

临床遗传咨询师建议2名携带GJB2 基因突变的婴儿，每六个月进行一次听力测试；4名携带MT-RNR1 致病性突变的新生儿，成长过程中要避免使用氨基糖苷类抗生素。全基因组筛查的这一发现将有助于为遗传性耳聋新生儿出生不久之后制定定期的随访和早期干预计划，从而实现疾病早发现、早预防、早诊断、早治疗。

利用新生儿全基因组测序数据，研究者还探索了药物基因组数据与儿童用药的关系，发现约有97.51%的新生儿至少携带一个与用药风险相关的变异位点。遗传是药物代谢和效应的重要决定因素，如此之高的变异携带也凸显儿童个体化安全用药的必要性，为临床合理用药提供参考。

值得一提的是，研究团队发现3个药物遗传性位点的人群携带频率与已知东亚人群数据库中的相关突变位点频率存在显著差异，为丰富中国人群药物基因组数据库提供了可靠信息。

以上发现均通过了Sanger测序等方法的验证。在使用金标准验证环节中，发现本研究中所采用的全基因组测序技术在遗传病变异位点和拷贝数变异检测的准确性达到98.62%，在药物基因变异位点检测的准确度达到99.57%。

盼科技成果普惠

本研究结果表明，综合现有技术可行性和伦理考量，探索性地对新生儿常见遗传病进行全基因组筛查，可为新生儿筛查提供更多基因变异的数据积累和经验，具有大规模临床应用的潜力。

因目前研究的样本量比较小，下一阶段，研究团队将继续扩大样本规模实施扩展研究，验证现有结论。人类基因组草图绘制完成20多年后，全基因组测序的成本已大幅下降，检测周期也大大缩短，准确性进一步提升。期待今后能有更多相关研究与验证，为新生儿全基因组筛查的临床应用提供更有价值的参考依据，促进我国新生儿筛查新技术应用的专家共识，让新生儿全基因组筛查早日“飞入寻常百姓家”。

深圳华大生命科学研究院翦敏博士，青岛华大基因研究院王晓宏助理研究员，西海岸新区妇幼中心隋媛媛主治医师和深圳华大生命科学研究院方明艳博士为本文共同第一作者。深圳华大生命科学研究院高雅博士，青岛华大基因研究院常务院长刘俊年，西海岸新区妇幼中心姜晓静主治医师和深圳华大生命科学研究院特聘教授Lennart Hammarström为本文共同通讯作者。

本研究得到国家自然科学基金（31800765），深圳市科技创新委员会（JCY20170817145047361）和广东省高通量基因组测序与合成编辑应用重点实验室（2017B030301011）的支持。项目已通过伦理审查，严格遵循中国人类遗传资源管理等相应法律法规。

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