南方科技大学何川课题组Angew：首例催化不对称水解氧化构建含有硅立体中心的硅醇

近日，南方科技大学何川课题组报道了首例二氢硅烷的催化不对称水解氧化反应，从而实现了含有硅立体中心硅醇分子的构建。同时，该策略具有反应条件温和、原子经济性高、官能团兼容性良好以及以H2作为唯一的副产物等优点。此外，通过该策略可合成一系列具有价值的手性硅醇和双硅醇衍生物，具有良好的收率以及优异的化学和立体选择性。文章链接DOI：10.1002/anie.202204912

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

硅醇是指具有Si-OH键的化合物，是生产有机硅聚合物材料的通用结构单元。在现代合成化学中，硅醇还常作为偶联底物、有机催化剂、导向基团和生物活性分子的等排体（Scheme 1a）。虽然，化学家已报道了大量手性硅烷化合物的合成方法，但对于含有硅立体中心硅醇分子的不对称合成策略却很少有文献报道。与羰基化合物通过不对称氢化构建含有碳立体中心醇类化合物策略相比，硅酮化合物的不对称加成反应则不能获得手性硅醇化合物（Scheme 1b）。迄今为止，含有硅立体中心的硅醇化合物主要依赖于外消旋体的拆分，以及将含有硅立体中心的硅烷、硅醚或硅酯进行立体专一性的转化。尽管已取得一定的进展，但使用化学计量的手性试剂或多步反应过程阻碍了反应的应用。因此，仍需开发一种更为高效的催化不对称策略用于合成含有硅立体中心的硅醇分子。

早在1970年代，Corriu课题组首次实现了铑催化二氢硅烷的不对称醇解反应，但对映选择性很低。2003年，Leighton课题组报道了一种铜催化非对映选择性Si-O偶联反应，从而获得手性硅醚。近年来，化学家们也开发多种优雅的催化不对称脱氢偶联反应，从而实现了含有硅立体中心硅烷分子（Si-CADC）的构建。作者设想，是否可利用催化不对称脱氢策略（涉及二氢硅烷的水解氧化），从而实现含有硅立体中心硅醇分子的构建（Scheme 1b）。虽然已开发了多种合成硅醇化合物的水解氧化策略，但对于构建含有硅立体中心硅醇分子的催化不对称策略仍有待开发。在此，南方科技大学何川课题组报道了首例二氢硅烷的催化不对称水解氧化反应，从而实现了含有硅立体中心硅醇分子的构建（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以环己基(2-甲氧基苯基)硅烷（1a）作为模型底物，对不对称水解氧化反应的条件进行了筛选。当以[Rh(cod)Cl]2作为催化剂，(S,S)-Ph-BPE作为手性配体，在THF溶剂中氩气保护下室温反应，能以95%的收率和94%ee获得产物2a（Scheme 2a）。值得注意的是，该策略可在1小时内完成，无需使用氢受体，且H2作为唯一副产物。

同时，为了进一步研究反应的机理，作者进行了相关的实验研究。首先，通过1a与H218O反应对比发现，硅醇中的氧原子来源于水而不是氧气（Scheme 2b）。其次，1a与[Rh(cod)OH]2之间的化学计量反应，未能获得水解氧化产物2a，从而排除了H2O与Rh(I)催化剂首先发生反应的可能性（Scheme 2c）。此外，在标准条件下，1a与D2O反应可获得Si-H/D混杂硅醇产物2a-D（Scheme 2d, eq 1），但2a与D2O反应则未发生H/D混杂（Scheme 2d, eq 2）。同时， 1b/1b-D与H2O的KIE值为1.2（Scheme 3a, eq 1）。上述结果表明，Si-H键断裂不参与决速步骤，且二氢硅烷中的Si-H键与Rh(I)配合物的氧化加成是可逆的。有趣的是，当1a-D与D2O在氢气气氛下反应时，可获得Si-H/D混杂硅醇产物2a-D，从而表明脱氢过程也是可逆的（Scheme 2d, eq 3）。同时，通过1b与H2O/D2O的KIE实验研究表明，水中O-H键的断裂过程参与了决速步骤（Scheme 3a, eq 2）。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3b）。首先，[Rh(cod)Cl]2、手性二膦配体和硅烷反应可生成活性催化配合物Rh(I)-H A。其次，Rh-H配合物A与二氢硅烷中的一个Si-H键进行氧化加成生成Rh(III)中间体B。随后，中间体B经脱氢过程，可获得Rh(I)硅基配合物C。最后，H2O与Rh(I)硅基配合物C配位得到D，其中σ-复分解为决速步骤，从而实现Si-O键的构建以及活性催化剂Rh(I)-H A的再生。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，当底物中的R1为一系列具有不同电性取代的芳基、杂芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物2c-2v，收率为60-95%，ee为66-97%。值得注意的是，对于底物中的R1为氢硅烷时，反应具有优异的化学选择性，如2o。其次，当底物中的R2为一系列环烷基、烷基取代时，均与体系兼容，获得相应的产物2w-2ae，收率为62-92%，ee为63-97%。此外，该策略还可用于一些生物活性分子的后期修饰，如贝沙罗汀片段（2af）、香叶醇（2ag）、β-雌二醇（2ah）、β-D-呋喃核糖苷（2ai）和石胆酸衍生物（2aj），具有良好的收率以及优异的立体选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者发现，当以双-二氢硅烷3为底物时，在标准条件下反应时，反应可顺利进行双重水解氧化反应，获得含有双硅立体中心的硅醇分子4a-4h，收率为57-93%，ee为≥99%，dr为8.6:1-48:1（Table 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，克级规模实验，同样以85%的收率和94%ee获得产物2a。值得注意的是，该策略可将催化剂的负载量降至0.05 mol%，且收率以及对映选择性不受影响。其次，在Rh(I)/BINAP 催化体系中，2a进行立体专一性衍生化实验，可获得相应的产物5a和6a。同时，Rh-催化2a与二氢硅烷1a之间的脱氢偶联反应，可获得含有两个硅立体中心的硅氧烷产物7a。此外，通过Pt-催化2l与1-烯丙基哌啶的立体专一性氢硅化反应，可合成对映体富集含有硅立体中心的化合物8l。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：南方科技大学何川课题组报道了一种二氢硅烷的催化不对称水解氧化反应，从而实现了含有硅立体中心硅醇分子的构建。同时，该策略具有反应条件温和、原子经济性高、官能团兼容性良好以及以H2作为唯一副产物等优点。此外，通过该策略可合成一系列具有价值的手性硅醇和双硅醇衍生物，具有良好的收率以及优异的化学和立体选择性。机理研究表明，水中O-H键的断裂过程参与了决速步骤。

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