何大一团队分离鉴定出沙贝病毒属广谱性中和抗体

图2. 广谱抗体与RBD结合区域以及10-40类抗体的CDRH3与RBD结合模式

新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 疫情持续在世界各地肆掠，2019年爆发至今，已造成全球超过620万人死亡【1】。与2003年爆发的由SARS-CoV引发的非典型肺炎类似，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的呼吸道感染也表现出极强的传播能力，可在短时间内感染大量人群，对全球公共卫生造成了巨大的威胁和挑战。SARS-CoV和SARS-CoV-2均属于沙贝病毒（Sarbecoviruses）【2】，近年来不断的有新的沙贝病毒出现【3-5】，预防或迅速控制未来由类似病毒引发的急性呼吸道传染病，对世界各国的社会稳定和经济发展都具有重要的意义。开发广谱性疫苗预防多种沙贝病毒感染是最直接有效的解决方案。寻找和设计广谱性的免疫原，是成功开发广谱性疫苗的热点和难点。

近期，美国哥伦比亚大学著名病毒学家何大一博士团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为An antibody class with a common CDRH3 motif broadly neutralizes sarbecoviruses的研究论文（第一作者：刘立鸿、Sho Iketani，郭义成博士），报道了三株沙贝病毒广谱性中和抗体，均靶向新冠病毒刺突蛋白（spike）上受体结合结构域（RBD）的保守表位。该研究为针对沙贝病毒感染的临床抗体治疗提供可能，也为沙贝病毒广谱性疫苗的设计提供参考和指导。

图1. 10-28、10-40和11-11单抗与SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白以及与SARS-CoV-2 RBD蛋白的结合

新冠病毒表面的刺突蛋白通过其RBD与人体细胞表面的ACE2受体结合，介导病毒入侵【6】；与此同时刺突蛋白也是人体免疫系统识别的重要靶标，可诱导体液免疫产生具有保护性的中和抗体(7)。何大一博士团队利用Beta变异株（B.1.351）的刺突蛋白作为钓饵，从两位对SARS-CoV-2突变株及SARS-CoV具有中和能力的血液样本中，筛选到3株对SARS-CoV-2野生型D614G毒株、Beta变异株、以及SARS-CoV毒株刺突蛋白具有交叉结合活性的抗体，分别为10-28，10-40以及11-11（图1）。竞争实验表明，这些抗体识别RBD上的同一抗原表位，且都可以阻断ACE2受体与RBD蛋白的结合。

为进一步评估这三株抗体的广谱中和能力，作者收集了9株已报道的具有一定广谱中和能力的单克隆抗体，进行系统且全面的比较和分析。结果表明，已经报道的广谱性抗体以及新发现的10-28和11-11，仅对部分沙贝病毒具有中和或结合活性。而该论文报道的抗体10-40，对测试的所有沙贝病毒均表现出较强的中和或结合能力。

除了体外中和/结合实验，作者还与香港大学合作，鉴定了10-40的体内保护活性。在小鼠模型中，10mg/kg的10-40可完全阻断SARS-Co-2 M10活毒以及SARS-CoV的感染，达到100%的体内保护活性。

为了解释10-40为何具有广谱中和能力，研究人员利用冷冻电镜技术，解析了10-40及另外两株中和抗体与刺突蛋白复合物的三维结构。结果表明，10-28，11-11和10-40属于第四类RBD抗体（Class 4 antibodies），都靶向识别RBD的内侧，而这类抗体所靶向的抗原表位在沙贝病毒属中较为保守（图2A）。有趣的是，作者将10-40与已报道的其他沙贝病毒广谱中和抗体（如COVA1-16、2-36以及C022等）进行比较，发现这类抗体的重链抗原决定簇三（CDRH3）与RBD的结合模式非常相似（图2B）。这几个广谱中和抗体虽然重链的编码基因不同，但是其CDRH3都使用相同的IGHD3-22基因，且突变模式一致，均带有‘YYDRSGY’模体（motif）。另外，作者对人体B细胞受体库（BCR repertoire）进行分析，发现IGHD3-22基因具有很高的使用频率，表明10-40类似的广谱中和抗体在人体内易于、且可重复诱导产生。10-40识别的保守抗原表位可指导设计免疫原，用于诱导针对SARS-CoV、SARS-CoV-2及其他潜在传播至人类的沙贝病毒的广谱性中和抗体。

该研究报道了一株高效且广谱的沙贝病毒中和抗体10-40，并系统性地阐明了该抗体的抗原表位、作用机制、诱导的可重复性等。10-40本身可进一步开发为临床抗体药物，用于应对潜在的沙贝病毒的预防和治疗。与此同时，10-40也为广谱性沙贝病毒疫苗的设计和开发，提供了坚实的理论基础。

哥伦比亚大学医学院何大一课题组招聘博士后

课题组介绍：

何大一（David D. Ho）博士，世界著名病毒学家，美国纽约哥伦比亚大学医学院艾伦·戴蒙德愛滋病研究中心创始人，美国科学院院士，中国工程院外籍院士。其发明的艾滋病鸡尾酒疗法，大幅降低了艾滋病人死亡率。新冠疫情爆发以来，何博士团队始终战斗在抗击新冠病毒的一线研究中，相关研究成果在Nature、NEJM、Nature Communication、Cell Host & Microbe、Science Translational Medicine、Cell reports等知名杂志上发表论文20余篇。因课题需要，现公开招聘博士后数名，有意向从事病毒学前沿研究的请投递简历。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.abn6859

制版人：十一

参考文献

1. E. Dong, H. Du, L. Gardner, An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time.Lancet Infect Dis20, 533-534 (2020).

2. B. Hu, H. Guo, P. Zhou, Z. L. Shi, Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19.Nat Rev Microbiol19, 141-154 (2021).

3. T. T. Lam et al., Identifying SARS-CoV-2-related coronaviruses in Malayan pangolins.Nature583, 282-285 (2020).

4. H. Zhou et al., A Novel Bat Coronavirus Closely Related to SARS-CoV-2 Contains Natural Insertions at the S1/S2 Cleavage Site of the Spike Protein.Curr Biol30, 3896 (2020).

5. F. Wu et al., A new coronavirus associated with human respiratory disease in China.Nature579, 265-269 (2020).

6. M. Hoffmann et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor.Cell181, 271-280 e278 (2020).

7. L. Liu et al., Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike.Nature584, 450-456 (2020).

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