从甾体到非甾体，一字之差是否有天壤之别？大咖带你详解个中奥秘！丨ESC-HF 2022

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新型非甾体、高选择性MRA非奈利酮，可有效阻断MR过度活化带来的多种靶器官损伤，无论是在机制、药理还是临床前模型中均显示出显著优于甾体MRA的特性。在带来心血管和肾脏获益的同时，还具有较好安全性！

新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，作为最新出世的慢病治疗药物，拥有着优越的心血管及肾脏保护作用。其在临床前模型中显示出的与甾体MRA显著的差异，被认为是心肾疾病患者的全新曙光，也使其成为了国内外各大心血管、肾脏病、内分泌大会的宠儿。

刚刚结束的2022年欧洲心脏病学会心衰大会（ESC-HF 2022）上，来自希腊雅典国立和Kapodistrian大学医学院的Gerasimos Filippatos教授对甾体类MRA（螺内酯、依普利酮）以及新型非甾体类MRA（非奈利酮）的机制、药理学以及相关研究进展进行了全面总结。为何非奈利酮能在诸多MRA中引发热议、脱颖而出呢？让我们跟随四川大学华西医院陈茂教授一起来揭开其中奥秘！

机制及药理学特点：一字之差，天壤之别

盐皮质激素受体（MR）在肾脏、心脏、免疫细胞等组织细胞中广泛表达，对体液、电解质和血液动力学稳态至关重要。其过度活化可导致炎症反应、纤维化、氧化应激及细胞凋亡等病理改变，导致心肌细胞损伤、心肌肥厚、心室重构等心脏损伤，导致血管平滑肌细胞增殖、血管纤维化、血管僵硬等血管损伤，导致肾血流量减少、肾小球肥大、肾小球硬化等肾脏损伤（图1），是慢病管理领域需要加以关注的重要治疗靶点！MRA的研发应运而生。目前为止，存在两类MRA，包括既往长期使用的甾体类MRA以及新进研发上市的非甾体类MRA。

图1 MR分布于多种细胞组织，其过度活化可引起诸多病理生理改变

• 甾体类MRA：螺内酯、依普利酮

螺内酯是一种非选择性甾体类MRA，可强效抑制MR，但对受体的抑制缺乏选择性，在抑制MR的同时，还会与性激素受体结合，从而导致男性出现女性化第二性征，女性出现毛发变粗、月经失调等不良反应。依普利酮与螺内酯类似，同为甾体类MRA，但通过结构优化使得其对MR的选择性较高，因此性激素相关不良反应少。然而，依普利酮对MR的亲和力非常低，使用时需长期加大剂量或联合其他药物，同样存在局限性。甾体类MRA的结构和药理学局限性，极大地限制了其临床应用。

• 非甾体类MRA：非奈利酮

虽然具有相同的作用靶点，但非甾体类MRA并不是甾体类MRA的升级版，而是一种创新结构的MRA，拥有独特的药理学优势！

不同于甾体类MRA，非甾体结构的非奈利酮是通过对数百万种化合物进行高通量筛选，在二氢吡啶DHP-1结构基础上所研发的萘啶类衍生物，具有立体结构和庞大侧链。可以通过大量范德华力及氢键与MR稳定结合，完全拮抗MR受体，强效抑制转录因子聚集导致的一系列病理作用！同时具有很高的受体选择性，不易结合糖皮质激素受体、雄激素和孕激素受体，无性激素相关不良反应。

基于此结构特点和药理学优势，非奈利酮可高效阻断MR过度激活导致的炎症、纤维化，改善心室重构，改善血管顺应性和心肌灌注，保护肾脏结构和功能。临床前相关基础研究也验证了这些特点：在心脏纤维化模型中，与依普利酮相比，非奈利酮在抑制促纤维化基因表达、抑制炎症和纤维化方面表现出了显著的优越性[1]；在肾损伤模型中，与螺内酯相比，非奈利酮可显著减少醋酸脱氧皮质酮（DOCA）导致的肾脏纤维化[2]；小鼠血管损伤模型中，非奈利酮可以加速血管损伤后的内皮修复，降低白细胞募集和炎症反应[3]。

此外，非奈利酮在心脏和肾脏之间1:1均衡分布，也使其能更好地兼具心血管和肾脏获益。

非奈利酮心肾获益临床研究回顾

非奈利酮的心血管及肾脏获益也在其丰富的临床循证中得到了验证，详见下表。

表1 非奈利酮的心血管及肾脏获益证据

除了带来亮眼的心血管和肾脏获益，非奈利酮安全性也已得到临床验证。在FIDELIO、FIGA RO 、FIDELITY研究中，非奈利 酮的整体安全性与安慰剂一致。 急性肾损伤等的发生风险甚至数值上低于安慰剂组。 虽然其 高钾血症发生率较安慰剂升高，但升高水平有限，最大差异仅为0.23mmol/l。

总结

总的来说，新型非甾体、高选择性MRA非奈利酮，可有效阻断MR过度活化带来的多种靶器官损伤，无论是在机制、药理还是临床前模型中均显示出显著优于甾体MRA的特性！非奈利酮的心血管及肾脏获益也在其丰富的临床循证中得到了验证！期待其尽快在中国上市，以更好地造福于饱受慢病困扰的中国患者！

专家简介

陈茂教授

博士研究生导师；国家“万人计划”科技创新领军人才、四川省卫生健康首席专家、四川省卫生计生领军人才、四川省卫生厅学术技术带头人、四川省卫生厅“有突出贡献中青年专家”以及首届“国之名医”荣誉称号获得者。FCSC，FACC，FESC，中华医学会心血管病分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，中华医学会心血管病分会结构心脏病学组组长，中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会副主任委员，四川省国际医学促进会副会长，四川省医学会心血管病专委会前任及候任主任委员，长城国际心脏病学组委员会县域心血管医师联盟副理事长。PCR—CIT China Chengdu Valves会议、中国中西部心血管病会议执行主席，London Valves会议、Tokyo Valves会议联合国际主席，ESC、PCR、TCT、CSI等会议的专家会员。

研究方向：经导管心脏瓣膜病介入治疗相关基础、应用基础及临床研究；研究成果发表在“European Heart Journal、Nature Review of Cardiology”等国际高水平学术期刊上，现以第一作者或通讯作者发表SCI论文130篇，累积影响因子535.1。主持国家十三五、十二五、国家自然科学基金等国家级、省部级科研项目多项。获四川省科技进步一等奖、中华医学科技二等奖、四川省医学科技一等奖、四川省科学技术进步二等奖等。主刀完成我国西部地区第一例经导管主动脉瓣置换术（TAVR），TAVR完成例数居全国领先水平。

参考文献：

[1] Wu J, et al. ASN Kidney Week 2020; Poster PO0623

[2] Kolkhof P, et al. J Cardiovasc Pharm 2014;64:69–78.

[3] Dutzmann J, et al. PLoS One. 2017 Sep 19;12(9):e0184888.

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