大连理工大学石磊、廖骞与河南师范大学郝二军团队Angew：光氧化还原催化亚胺与丁二烯的自由基烯丙基化反应合成高烯丙基胺

近日，大连理工大学石磊、廖骞与河南师范大学郝二军团队报道了一种新型自由基-自由基交叉偶联策略，即α-氨基烷基自由基和瞬态烯丙基自由基，从而合成了一系列高烯丙基胺衍生物。同时，该策略无需使用金属催化剂，具有底物范围广泛、区域选择性出色、官能团兼容性高等特点。文章链接DOI：10.1002/anie.202204516

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

开发一种可将工业原材料直接转化为具有价值化学品的高效且可持续的方法，一直是现代合成的重要研究领域。高烯丙基胺是一种重要的结构单元，广泛存在于各种含氮天然产物和药物中（Figure 1d）。其中，π-烯丙基金属试剂与亚胺的亲核加成是合成高烯丙基胺的主要方法，但π-烯丙基金属试剂的合成过程较为繁琐，从而限制了它们的广泛应用（Figure 1a）。最近，通过光氧化还原催化亚胺的还原极性反转策略，是生成亲核性α-氨基烷基自由基的一种独特和非常规的合成方法。在这方面，陈以昀和Dixon团队首次实现了通过将α-氨基烷基自由基加成到亲电烯烃中，从而实现了亚胺的极性反转烯丙基化反应（Figure 1b）。下载化学加APP，阅读更有效率。

丁二烯是有机合成中一种常用的烯丙基源。然而，由于快速的自由基链聚合，丁二烯的自由基官能化仍具有挑战。最近，一些成功的策略依赖使用过渡金属，这些过渡金属可快速捕获高反应性的烯丙基自由基以生成相应的 π -烯丙基金属配合物以进行后续转化（(Figure 1c middle-lower）。为了进一步利用烯丙基自由基配合物的合成潜力，作者设想，在无过渡金属催化条件下，烯丙基自由基是否可直接与另一个自由基进行偶联反应（Figure 1c）。在此，大连理工大学石磊、廖骞与河南师范大学郝二军团队报道了一种新型通过 α -氨基烷基自由基和瞬态烯丙基自由基之间的自由基-自由基交叉偶联反应，从而合成了一系列高烯丙基胺衍生物。

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首先，作者以3-碘氧杂环丁烷2a、丁二烯1和亚胺3a作为模型底物，进行了相关自由基偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以4CzIPN作为光催化剂，TEA作为有机电子供体，在二氯乙烷溶剂中于室温辐照下反应，能以74%的收率获得产物5a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，各种伯（5r-5v）、仲（5a-5c）和叔（5q）烷基碘，均以令人满意的收率和区域选择性获得相应的产物。丁二烯与叔丁基自由基加成，可获得具有季碳中心的产物5l、5q和6r。α-溴羧酸盐和α-溴酰胺均是合适的自由基前体，可获得多种γ,δ-不饱和酯/酰胺。值得注意的是，该策略具有良好的官能团兼容性，如三甲基硅烷基（5s-5v）、炔基（5u-5v）、烯基（5g）和芳基碘（5t），均与体系兼容。以6-碘-1-己烯为烷基自由基前体，可获得环化产物5w，且一步生成三个新的C-C键。环丙烷（6n和6t）、3-氧杂环丁酮（5a-5b和6s）、杂环噻吩（6a）、苯并噁唑（6d）和未保护的吲哚（5i），均可顺利进行反应。其次，作者对亚胺的范围进行了研究。由2,4,6-三甲基苯胺（7a-7n）衍生的具有空间位阻的亚胺，未能顺利反应，但以Hantzsch酯作为还原剂时，可使反应顺利进行。同时，具有不同芳基取代的亚胺底物，均可顺利进行反应。缺电子（7a和8c）和供电子（7j-7n）芳基取代的底物，均可获得相应的高烯丙基胺产物。此外，一些市售的二烯化合物，如异戊二烯、月桂烯和2,3-二甲基丁二烯，均以良好的收率和区域选择性获得相应的高烯丙基胺产物6p-6t。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Table 3）。研究表明，具有多个官能团且结构复杂的分子，如丙磺舒（9a）、吲哚美辛（9d和9i）、奥沙普秦（9b）、(-)-薄荷醇（9i）和芳香族全氟骨架（9e），均为合适的底物。同时，对于含有空间位阻的底物，如石胆酸（9c）和雌酮（9f）衍生物，也与体系兼容。令人高兴的是，对于酸敏感的葡萄糖衍生底物（9g-9h），同样可顺利进行反应。此外，二肽Pro-Phe-OMe（9j）和Gly-Val-OMe（9k）用作自由基前体，在该反应条件下未发生手性碳中心的外消旋化。

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随后，作者提出了三种可能的反应途径，即α-氨基烷基自由基与丁二烯的加成后，再与烷基自由基进行偶联（path I）；烷基自由基与丁二烯的加成后，再与亚胺反应（path II）或者与α-氨基烷基自由基进行交叉偶联（path III)（Figure 2a）。其次，在标准反应体系中加入TEMPO时，偶联反应被抑制，且生成自由基加成物2a-3和2a-4，从而表明反应中生成了烷基自由基2a-1和烯丙基自由基2a-2（Figure 2b）。同时，作者对上述三种途径的可行性进行了研究。在标准体系中无2a时，可获得高收率的二胺化合物4c以及少量单胺化合物4b，从而表明了α-氨基烷基自由基对丁二烯的加成速率比其二聚化要慢得多，因此排除了丁二烯与α-氨基烷基自由基的加成过程（path I）。当以α-溴代羧酸盐10、亚胺3b和丁二烯1在标准条件下反应，使用TEA作为电子供体时，获得85%收率的二聚体10a，可能由于烯丙基自由基二聚化的速率比其加成到亚胺的速度快，因此也排除了亚胺与烯丙基自由基加成的过程（path II）。相反，当使用HE时，可获得69%收率的γ,δ-不饱和酯7l，从而表明反应涉及了α-氨基烷基自由基和烯丙基自由基之间的交叉偶联的过程（path III）。

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为了进一步了解串联过程中自由基中间体的反应性，作者对烷基碘11、丁二烯1和亚胺3a进行了广泛的动力学实验（Figure 3）。研究结果发现，（1）虽然烷基自由基11a和α-氨基烷基自由基4a的交叉偶联比其加成至丁二烯中在动力学上更有利，但由于丁二烯的浓度要高，大多数11a都经历了与丁二烯的加成而不是偶联（Equation 1）；（2）烯丙基自由基11b与丁二烯的加成速率常数比它与4a的偶联要慢得多，因此，大多数11b与4a发生交叉偶联以生成5d而不是进一步聚合（Equation 2）；（3）鉴于α-氨基烷基自由基4a自偶联比瞬态烯丙基自由基11b慢，因此，“持久自由基效应”（PRE）在反应中起着作用。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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总结：大连理工大学石磊、廖骞与河南师范大学郝二军团队报道了一种新型的通过烯丙基自由基和α-氨基烷基自由基之间的自由基交叉偶联反应，从而合成了一系列高烯丙基胺衍生物。同时，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性高、反应条件温和等特点。此外，通过对复杂分子的进一步修饰，从而进一步证明了反应的实用性。

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