让爱不“罕见”，MPS Ⅱ诊疗新进展解读 | 国际黏多糖关爱日

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MPS Ⅱ是一种X连锁隐性遗传的罕见病，目前，酶替代治疗是MPS II治疗标准治疗，并期待未来有更多的治疗靶标和治疗方案出现

5月15日是一年一度的“国际黏多糖关爱日”。国际黏多糖组织设立这一日子，是为了表扬那些每天在与健康问题和生活困难搏斗的黏多糖贮积症 （MPS） 患者、家属、医务人员和科研人员。铭记那些因为粘多糖贮积症而过早消失的生命。

黏多糖贮积症Ⅱ （MPS Ⅱ） 是一种X连锁隐性遗传的罕见病，由于体内缺乏艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶 （IDS） ，导致糖胺聚糖 （GAG） 在溶酶体中的积累，从而导致各个脏器功能受损，如出现典型特殊面容、骨骼异常、肝脾肿大以及神经系统、呼吸系统、心血管系统、眼部、耳鼻喉等器官受累的症状[1]。

黏多糖贮积症的发病率存在种族和的地区差异，在中国台湾的发病率为1.07/10万，MPS Ⅱ的发病率在我国、日本、韩国、中国台湾等东亚国家和地区约占所有黏多糖贮积症的50%，而在多数西方国家MPS Ⅱ的发病率较低[2]。如今，随着酶学、基因检测技术的临床普及和医疗水平的提高，国内外有关MPS Ⅱ的诊断率明显提高，MPS Ⅱ的治疗也得到了显著的进展。

本文基于临床诊疗指南，并结合实际临床治疗，从疾病流行病学、现状、现有诊疗方法、新方法及新进展等几个方面阐述MPS Ⅱ的诊疗，并期待未来能开发更准确、高效的筛查方法和治疗方法，实现缓解疾病进展，改善患者生活质量及预后。

需结合临床、影像学检查及多种检测结果进行综合诊断

由于糖胺聚糖贮积的部位不同，导致皮肤、大脑、骨骼、内脏等各个器官由于多系统多器官症状并发，涉及多学科，这就给黏多糖的诊断带来了困难。因此，该疾病需结合多系统临床表现、影像学检查及多种检测结果 （酶活性、尿糖胺聚糖、基因分析） 等对患者进行综合诊断[3]。具体来说，有以下几种确诊方法：

• IDS酶活性检测：诊断MPS Ⅱ的“金标准”[4]。IDS酶活性水平明显低于正常水平具有确诊意义，大多数患者酶活性完全性缺乏，部分轻型患者酶活性为正常水平的0.2%~2.4%[3]。

• 尿糖胺聚糖检测：由于大多数类型MPS患者的尿GAG水平均会升高，因此尿糖胺聚糖检测通常作为MPS Ⅱ的初步诊断、筛查及评估疗效的方法[3]。

• IDS基因变异检测：对于诊断MPS Ⅱ携带者诊断和产前诊断具有潜在的实用价值[5]。

• 影像学检查：包括骨骼X线片检查、CT核磁共振成像检查、腹部B超检查、超声心动图检查等[3]。

MPS Ⅱ诊断流程图 （图1） 如下[3]：

图1 注：蓝色线条表示一般诊断路径；橙色、绿色和灰色线条表示临床可根据实际情况，选择合适的诊断路径

鉴别诊断方面，MPS Ⅱ还需与其他亚型以及多种硫酸酯酶缺乏症、溶酶体贮积症相鉴别。若骨骼改变著者，还需与脊柱、骨发育不良以及代谢性骨病等进行鉴别[3]。

厚植优势，酶替代治疗是MPS II的标准治疗

针对MPS Ⅱ的治疗方法主要为酶替代治疗 （ERT） 、造血干细胞移植 （HSCT） 、和非特异性对症治疗[3]。

酶替代治疗被认为是治疗MPS Ⅱ的标准治疗[6]。其通过与细胞表面上的甘露糖-6-磷酸 （M6P） 受体特异性结合，从而使酶能够进入细胞并靶向作用于溶酶体，从而达到治疗目的[7]。目前，用于MPS Ⅱ的ERT主要有艾度硫酸酯酶β与和艾度硫酸酯酶。

有临床前研究发现 （图2） ，艾度硫酸酯酶β中决定酶活性的甲酰甘氨酸 （FGly） 含量显著高于艾度硫酸酯酶 （79.4%±0.9% vs. 68.1%±2.2%；P<0.001 ） ；艾度硫酸酯酶β的特异性酶活性显著高于艾度硫酸酯酶 （42.6±1.1 vs. 27.8±0.9 nmol/min/μg蛋白；P<0.001） [8]。

图2 艾度硫酸酯酶β 与艾度硫酸酯酶中的FGly含量、酶活性差异

艾度硫酸酯酶β I/II期注册研究显示，在24周时，与艾度硫酸酯酶对照组相比，艾度硫酸酯酶β 0.5mg/kg 和1.0 mg/kg组尿糖胺聚糖 （uGAG） 的降低更显著 （分别为P=0.043和0.002）（图3） ，并且艾度硫酸酯酶β组的6分钟步行试验 （6MWT） 变化百分比显著增加 （图4） [9]。

图3 主要终点-艾度硫酸酯酶β 各剂量组uGAG的降幅显著优于对照组

图4 在24周时，与艾度硫酸酯酶对照组相比，艾度硫酸酯酶β 0.5 mg/kg和1.0 mg/kg 的6MWT变化百分比显著增加

艾度硫酸酯酶β IIIb期研究对6岁以下的患者进行了有效性评估，结果显示艾度硫酸酯酶β能让6岁以下的儿童持续降低uGAG （图5） 。在52周治疗中，入组时检测阴性的患者未产生新发抗体；与基线相比，身高显著增加5.6±2.4 cm （P=0.002） ，体重也显著增加2.83±1.3 kg （P=0.003）（图6） [10]。

图5 艾度硫酸酯酶β让6岁以下的儿童uGAG出现持续降低

图6 与基线相比：身高显著增加5.6±2.4 cm（P=0.002）；体重也显著增加2.83±1.3 kg（P=0.003）

持续发力，着眼未来

希冀MPS II治疗新突破

为了克服目前MPS Ⅱ治疗的局限性 （无法通过血脑屏障改善中枢神经症状） ，研究者对其传统治疗手段进行了一些改进，包括改变给药途径、引入修饰的融合蛋白替代宿主进行酶的生产以及基因治疗。

脑室内（ICV）和鞘内（IT）注射治疗：为了使ERT能治疗中枢神经系统症状，研究者还进行了ICV和IT注射治疗。最近，一项开放标签的I/II期研究 （JMACCT CTR JMA-ⅡA00350） 评估了ICV给药艾度硫酶β在MPS Ⅱ患者中的疗效和安全性。结果表明，脑室内艾度硫酶β耐受性良好，可有效预防和稳定神经元病性MPS Ⅱ患者的发育衰退[11]。一项IT给药治疗中枢性MPS II儿童患者的疗效研究者视角结果显示，总共有49/56名患者被研究人员评为在接受IT给药治疗后疾病得到改善/改善、稳定或减缓进展[12]。

融合蛋白：一项ERT的融合蛋白DNL310[DNL310是一种新型静脉内 （IV） ERT]的I/ II期研究中期结果显示，多数患者从IDS未经洗脱期换药至DNL310，脑脊液HS浓度下降至接近正常，12例患者在7周后迅速缓解多数患者从IDS未经洗脱期换药至DNL310，总尿GAGs水平下降[13]。日本和巴西研究者对JR-141 （JR-141是一种与抗人转铁蛋白受体抗体融合的艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶，旨在通过血脑屏障解决MPS II中的神经退行性变） 的长期有效性和安全性进行了长达104周的研究，其结果显示JR-141可以缓解MPS Ⅱ中的CNS症状和躯体症状，因此一旦常规ERT不能穿过血-脑脊液屏障 （BBB） 并达到CNS，JR-141是一种特别有益于中枢性MPS的新型治疗方法[14]。

基因治疗：利用分子生物学方法将目的基因导入患者体内，使之达成目的基因产物，从而使疾病得到治疗，为现代医学和分子生物学相结合而诞生的新技术，也是MPS Ⅱ型治疗领域有重要意义的发展方向。一项I/ II 期、首次人体、多中心、开放标签、剂量递增试验 （NCT03566043） 研究结果显示，RGX-121 [AAV+IDS（AAV9载体装载人IDS基因）] 有可能为MPS II患者提供持续的CNS临床转归和额外的全身获益[15]。

医学的发展永无止境，期待未来有更多的治疗靶标和治疗方案出现。

小结

对于MPS Ⅱ的发病机制以及临床和实验室诊断方面，已经研究出很多治疗该疾病的方法。但是，仍有一些问题需要解决，多年来，该疾病的发生机制一直仅考虑到未降解的GAG在不同器官中积累，现在已知该疾病的发生机制可能更为复杂，且存在更多未预料到的方面，对这些致病机制的深入研究有望鉴定出其他更具体的治疗靶标。而且鉴于在同一家系中出现不同程度的中枢神经系统的受累患者，因此，表观遗传因素可能也需要进行研究。

从治疗的角度来看，需要重新评估和考虑不同的剂量和 （或） 给药频率。此外，重新定义ERT患者入组或停药指南也很重要。并且，随着基因治疗研究的不断深入，患者有望在未来能一次性改善糖胺聚糖代谢能力，达到彻底治愈。

每年的5月15日是国际黏多糖贮积症关爱日。困境中的MPS家庭，需要每个人的关注和支持，也期待更多诊疗手段进入临床，造福MPS患者与家人。

“黏宝宝诊断支持项目”助力MPS-II患者早期筛查

随着中国目前首个且唯一的MPS II酶替代疗法药物 （艾度硫酸酯酶β注射液） 成功上市，北海康成制药有限公司 （以下简称“北海康成”） 长期以来不懈地推动开展MPS II医学教育。越来越多的医生开始了解并关注MPS II患者的诊治。

为了帮助更多MPS II高疑似患者实现早诊早治的目标，改善众多诊疗中心尚不具备酶检测条件的现状，北海康成援助中国初级卫生保健基金会发起的“黏宝宝诊断支持项目” （即艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶的干血片检测项目） 已于2021年9月15日启动，该项目将为MPS II的高疑似患者免费提供酶学检测。

如有需要送检的医生或者患者，欢迎扫二维码或者通过邮箱nianbaobao@pub health.com.cn与项目组联系。

参考文献：

[1] 巩纯秀,李晓侨.黏多糖贮积症Ⅱ型的诊断及治疗进展[J].医学研究杂志,2021,50(06):1-5.

[2] Khan SA, et al. Mol Genet Metab. 2017 Jul;121(3):227-240.

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[4] Scarpa M, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011 Nov 7;6:72.

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[6] Muenzer J, et al. Eur J Pediatr. 2012;171:181-188.

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[13] MPS 2021 Oral presentation: INTERIM 24-WEEK RESULTS OF COHORT A IN A Ph12 STUDY OF INTRAVENOUS DNL310 (BRAIN-PENETRANT ENZYME REPLACEMENT THERAPY) IN MPS Ⅱ

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[15] RGX-121 gene therapy for the treatment of severe mucopolysaccharidosis type II (MPS II): Interim analysis of data from the first in-human study,Molecular Genetics and Metabolism,Volume 135, Issue 2,2022,Page S54,ISSN 1096-7192,https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2021.11.132.

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