路漫漫其修远兮：浅谈肿瘤标志物参考区间的统一

　　作者 | 王海 张猛

　　单位 | 浙江省立同德医院检验科

　　由于2022年3月我院肿瘤标志物项目的检测系统变更了品牌型号，随之而来的是多数项目的参考区间也发生了变化，因此最近经常可以听到临床医生和患者咨询：为什么检测系统不同肿瘤标志物的参考区间也不一样？

　　当前肿瘤诊断三大支柱是图像诊断、化学诊断及细胞学和组织学诊断，后两者是以肿瘤标志为主要或辅助观察指标；在这里主要介绍一下肿瘤标志物的血清学检测，以化学发光检测为例，首先在抗原或抗体上标记发光物质或酶，抗原抗体特异性结合后,添加氧化剂或发光底物，在氧化或与基板反应之后，发生发光现象。

　　根据化学检测系统中分析物的浓度与系统在一定条件下的化学发光强度之间线性和定量关系的原理,使用仪器检测系统的化学发光强度即可确定分析物的含量，以CA19-9的二步夹心检测法为例，见下图1。

　　图1 CA19-9的二步夹心检测法

　　根据中华人民共和国卫生行业标准WS/T645.2中的说明，不同检测系统肿瘤标志物项目的参考区间确实也不一样，见图2。

　　图2 中国成人血清甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原19-9、糖链抗原15-3、糖链抗原125 参考区间

　　那么为什么不同检测系统的肿瘤标志物参考区间也不一样甚至存在巨大差异呢？这里引用知乎答主“潇洒过寒冬爱学术”的回答，归纳总结如下：

　　1. 由于肿瘤标志物的检测方法学不同：目前主流的有化学发光（如发光底物为吖啶酯，异鲁米诺等），电化学发光（发光底物为三联吡啶钌），荧光免疫，酶促免疫等等，不同的检测系统采用不同的发光底物和不同的检测方法，因此检测结果必然存在一定差异。

　　2. 检测单克隆抗体的位点不同：目前做肿瘤标志物的试剂公司相当之多，应用的检测方法学也大都不同，针对不同表位制造试剂级单克隆抗体也不同，由于试剂单克隆抗体本身的性质也不同，因此不同检测系统检测也很难得到一个相近的检测结果。

　　3. 溯源性的问题：目前肿瘤标志物目前可以溯源的只有AFP检测结果溯源至WHO参考标准 72/225， CEA检测结果溯源至WHO参考标准73/601，TPSA检测结果溯源至WHO参考标准74/254。因此，通常这三项的检测结果在不同检测系统上的比对会很接近，而CA 19-9、CA 15-3、CA 125等项目无公认的溯源体系，并且不同系统间检测结果是存在差异的，因此不同的检测系统参考区间也不一样。

　　由于建立参考区间的研究工作量大、成本高，临床实验室引用参考区间比自己建立参考区间更为现实、可行。目前绝大多数实验室使用的参考区间来源于国家卫健委行业标准或者系统生产厂家的说明书，而生产厂家该数据通常是厂家自己建立的参考区间，其人群与实验室所服务的人群可能存在差异。

　　因此建议如果有国家卫健委行业标准的项目必须采用，如果没有可以采用说明书的数据，但是实验室在使用推荐的参考区间时都需要进行必要的验证和评估。比较简易的验证方法是选择20个合格的参考个体，将20个检验结果与参考区间比较，若在参考区间之外的数据不超过2个，则通过验证；若超过2个，则另选20名合格参考个体重新按照上述判断标准进行验证。

　　室间质量评价(EQA)是一个有效的评估及监控不同实验室检测能力的方法，一般由国家卫健委/各省/各市临床检验中心每年组织室间质量评价，通过多家实验室分析同一标本、并由外部独立机构收集和反馈实验室上报的结果、以此评价各个实验室的检测能力。

　　由于检测系统不同，检测结果也会存在差异，因此室间质量评价，是区分仪器、方法和试剂的的，通常是按仪器的型号分组，比如：雅培某型号的仪器就跟雅培同型号的仪器相比，贝克曼某型号的仪器的就跟贝克曼同型号的仪器相比，依此类推。最最理想的情况是所有实验室针对同一质控品检测结果做的差不多，但从我们从室间质评的回报结果来看，即是是相同仪器型号对比，各个实验室检测同一项目也有不小的差距。

　　表1 2014年肿瘤标志物检测项目参考区间调查EQA参与实验室结果

　　表2 2014年肿瘤标志物检测项目参考区间调查EQA参与实验室结果

　　Q：如果某个患者拿这在这个医院的检测报告去另一家医院，是不是他们的之间的数值不能通用，不具有可比性？

　　A：如果两家医院的使用的检测仪器试剂不一样，那么检测值也就不一样，所以一般不具有可比性。因此，如果需要连续监测某一肿瘤标志物，我们建议是必须在同一家医院、同一检测系统，或者是去使用同厂家仪器/试剂的医院检测的检验结果才具有可比性。

　　参考文献：

　　[1]中华检验医学杂志2015年5月第38卷第五期，全国肿瘤标志物检测项目参考区间现状调查与分析

　　[2]中华检验医学杂志2010年6月第33卷第6期，参考区间研究现状概述

　　[3]中华检验医学杂志2008年11月第31卷第11期，参考区间与医学检验

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　　编辑：徐少卿 审校：陈雪礼